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Inhibidores de Entrada

Julio de 2004

Los inhibidores de entrada son una nueva clase de medicamentos contra el VIH que funcionan bloqueando la capacidad del virus de infectar la célula. Existen dos tipos generales de inhibidores de entrada: los inhibidores de fusión y los inhibidores de adherencia. En los años próximos es posible que haya un tercer tipo.

El enfuvirtide (T20, Fuzeon), es un inhibidor de fusión aprobado por la FDA en 2003, el cual fue el primero de esta nueva clase disponible para el uso en gran escala. Aunque el enfuvirtide ha probado ser potente, sus efectos secundarios, principalmente asociados con el hecho de que debe inyectarse con una jeringa, han desalentado a muchas personas a usarlo. También a otros les ha sido negado el acceso debido al alto costo de este medicamento, el cual ha hecho que muchos estados no lo tengan en sus listados de ADAP. Para más información acerca del enfuvirtide, llame a la línea gratuita de ayuda de Project Inform en el 1-800-822-7422,

Muchos opinan que la gran promesa de los inhibidores de entrada será más tangible cuando estén disponibles los medicamentos de moléculas pequeñas. Cuando los medicamentos de moléculas grandes, como el enfuvirtide, son administrados oralmente (por la boca), el proceso digestivo los descompone en pedazos pequeños, lo que los vuelve ineficaces. Por consiguiente, deben ser administrados por medio de inyecciones. Sin embargo, los medicamentos de moléculas pequeñas no son alterados por el sistema digestivo y pueden tomarse por la boca, evitando así los problemas asociados con las inyecciones. Varios medicamentos están en este momento en desarrollo, incluyendo a seis que ya están en estudios con humanos los cuales comentaremos aquí.

La entrada viral del VIH consiste de cuatro pasos. Primero, el virus se adhiere a la proteína CD4+, un receptor que aparece en ciertas células del sistema inmunológico. Luego, se pega a una segunda superficie de proteínas de estas células, llamadas co-receptores. Los co-receptores más comunes para el VIH son el CCR5 y el CXCR4. Una vez que se ancla a los dos receptores, el virus fusiona su capa externa a la capa de la célula. Por último, el VIH suelta su propia capa e inyecta su material genético desde el núcleo a la célula.

En este momento hay compuestos en desarrollo que tienen como objetivo cada una de estas etapas de la entrada viral. La mayoría todavía está en estudios en tubos de ensayo. Los seis inhibidores de entrada que actualmente se encuentran en estudios sobre humanos pueden dividirse en dos categorías -- los que bloquean la primera etapa (la fusión del virus a la proteína CD4+) o los que bloquean la segunda etapa (la adherencia a los co-receptores).


El BMS-488043

es un inhibidor de adherencia oral que se pega a los receptores CD4+. Al estar allí pegado, impide que el virus se adhiera a la célula. En la actualidad está siendo estudiado en dos dosis, 800mg y 1,800mg dos veces al día. Las informaciones preliminares muestran que entre las doce personas a quienes se les dio la dosis baja (800mg dos veces al día), la carga viral les descendió en un promedio de 0.73 log en comparación con 0.02 log entre las personas que tomaron el placebo. Aún todavía no se tiene la información acerca de los que tomaron la dosis más alta, ésta vendrá más tarde. En este momento se están planificando nuevos estudios.


El TNX-355

es un anticuerpo monoclonal de las CD4+. Es un anticuerpo elaborado por el hombre, el cual se pega a las células CD4+ con la esperanza de bloquear las primeras etapas del proceso de entrada viral -- adherencia al receptor CD4+. En un pequeño estudio, a 22 personas se les administró TNX-355 por medio de inyección -- o bien semanalmente o cada dos semanas -- además de su terapia estándar contra el VIH durante nueve semanas. Las reducciones virales fueron aproximadamente de 1 log dentro de las dos semanas de haber iniciado el TNX-355. Sin embargo, la carga viral volvió a los niveles anteriores al estudio hacia el final de la semana novena, con evidencias de haberse desarrollado una resistencia. Los recuentos de células CD4+ fluctuaron durante el transcurso del estudio, y los aumentos máximos variaron entre 103 y 257, siendo observados los mayores aumentos en los que recibieron la inyección semanal. Una limitación inherente a muchos anticuerpos monoclonales es que el organismo humano algunas veces crea anticuerpos contra estos anticuerpos, disminuyendo así su eficacia. Una inquietud adicional es que los anticuerpos monoclonales son muy costosos de fabricar en las grandes cantidades que se requieren para el tratamiento crónico.


El PRO 542

de Progenics, simula a los receptores CD4+, haciendo que el VIH se adhiera al PRO 542 en lugar de a las células CD4+. En un estudio sobre personas con una gran experiencia en tratamientos y a quienes les estaban fallando sus terapias actuales, se observaron reducciones en la carga viral de entre el 60 y el 80% después de una sola dosis del PRO 542. Los resultados son promisorios y se piensan hacer estudios de seguimiento. Sin embargo, el medicamento debe administrarse mediante inyección subcutánea, lo que es un claro contratiempo.


El Schering D

es un medicamento de moléculas pequeñas que se adhiere al CCR5 y previene así que el VIH se adhiera a este co-receptor. Los datos recientes de un estudio sobre pequeñas dosis fueron bastante alentadores. Un total de 36 personas, quienes no estaban tomando terapia contra el VIH, recibieron una de tres dosis (10mg, 25mg y 50mg) del Schering D cada 12 horas durante dos semanas. Un grupo adicional de doce personas recibió un placebo. Se observaron reducciones en la carga viral en todos los grupos que tomaron el Schering D, siendo las mayores reducciones entre las personas que tomaron las dosis más altas (-1.08 log, -1.56 log y -1.62 log respectivamente). No se observó ningún cambio significativo en la carga viral entre los miembros del grupo que tomaron el placebo.


El UK-427,857

es otro bloqueador del CCR5. Los datos presentados el último año de un estudio sobre pequeñas dosis, demostraron que este medicamento es potente y bien tolerado. A un total de 16 personas se les administró UK-427,857 a dos niveles de dosis y se compararon los resultados a los de un grupo de 12 personas a quienes se les dio un placebo. Con la dosis más alta de 100mg dos veces al día, siete de ocho personas experimentaron una reducción de 1 log en la carga viral del VIH. La mitad de las personas que tomaron la dosis más baja de 25mg, dos veces al día, tuvieron reducciones de su carga viral por encima de .5 log. Durante el estudio no se reportó ningún efecto secundario serio. Como en el caso del medicamento Schering D, si aún está por definirse cuál es la dosis óptima.


GW-873140

también es un bloqueador oral del CCR5. En un estudio pequeño sobre su seguridad y dosificación, se encontró que este medicamento es seguro, sin que se reportaran efectos secundarios serios. Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas, diarrea y cólicos abdominales. No hay datos que reporten cómo es su actividad contra el VIH. Más adelante se piensa continuar con otros estudios.


Comentarios

La promesa de los inhibidores de entrada, especialmente la de los de moléculas pequeñas, tiene a muchas compañías trabajando en el desarrollo de sus propios medicamentos novedosos. Muchos todavía se encuentran en la etapa pre-clínica de desarrollo, y se encuentran a años de distancia de estar disponibles. Sin embargo, existen varios candidatos promisorios que ya se encuentran en la etapa de estudios humanos. Si estos continúan mostrándose promisorios, algunos pueden llegar al uso ampliado en humanos dentro de los próximos dos o dos años y medio.

Las personas que viven con el VIH necesitan medicamentos que tengan diferentes objetivos, sean más fáciles de tomar y provoquen un menor número de efectos secundarios. Los inhibidores de entrada son promisorios en todos estos campos, pero como siempre, la prueba vendrá de los estudios clínicos.


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