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Medicamentos en Proceso Ofrecen Diversas Nuevas Terapias y Esperanzas

Junio de 2006

Algunas de las más importantes investigaciones presentadas en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) de 2006, sugieren que hay aires de cambio. Los próximos años podrían ver la introducción de maneras completamente nuevas de tratar el VIH. Clases totalmente nuevas como los inhibidores de la integrasa, los anticuerpos monoclonales, los nucleósidos encubiertos y los inhibidores de maduración nos proporcionan una lista de medicamentos en proceso tanto robusta como diversa. En conjunto ofrece la esperanza de avances significativos para las personas a quienes se les están agotando las opciones de tratamiento. Algunos pueden resultar igualmente importantes para todas las personas con VIH.

Durante hace ya varios años, el desarrollo de medicamentos para el VIH ha presenciado una serie de avances incrementales, con una notable ausencia de enfoques nuevos o adelantos de importancia. Un rápido vistazo a los medicamentos contra el VIH recientemente aprobados nos narra una larga historia de medicamentos "yo también" como el Emtriva (emtricitibina, FTC) y la Lexiva (fosmaprenavir) y medicamentos "nicho", como el Aptivus (tipranavir) y el Fuzeon (enfuvirtide, T20). Aunque estos son avances reales e importantes para las personas con opciones de tratamiento limitadas (a quienes se conoce también como experimentadas en los tratamientos o pacientes de "salvamento") y para las personas buscando opciones de tratamiento más fáciles y convenientes, hay poco que sea verdaderamente nuevo o diferente.

Actualmente hay cuatro clases de medicamentos contra el VIH: los inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTIs por su sigla en inglés), los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTIs), los inhibidores de la proteasa (PIs) y los inhibidores de entrada. Aunque las compañías farmacéuticas continúan trabajando para desarrollar nuevos medicamentos dentro de estas clases, este artículo se enfoca en los medicamentos con nuevas formas de actuar -- o mecanismos de acción novedosos.

Quizás la historia más convincente de la CROI de este año es la de los inhibidores de la integrasa. Tres compañías -- Merck, GlaxoSmithKline (GSK) y Gilead -- presentaron información acerca de sus inhibidores de la integrasa. El fármaco de Merck (MK-0518) es el que va más adelante y ahora se encuentra en la etapa de estudios de fase III. Los de GSK y Gilead están entrando ahora a pruebas de fase II y se encuentran al menos a tres años de su aprobación. La información acerca del MK-0518 fue sorprendentemente buena y generó bastante entusiasmo entre los asistentes a la conferencia.

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El fármaco de Pfizer, llamado maraviroc (UK-427857) es el que va más adelante en su desarrollo. Fue poco lo que se reportó sobre el mismo en la CROI. Se discutieron dos pequeños estudios: uno que observó cuánto tiempo duraba el medicamente adherido al receptor CCR5 y otro que observó cóme el VIH desarrolla resitencia al maraviroc.

Los resultados de la investigación sobre un nuevo tipo de medicamentos contra el VIH, denominados inhibidores de CCR5, fueron decididamente mixtos según se reportó en la CROI. Este miembro de una clase más amplia de medicamentos denominada inhibidores de entrada (EI por su sigla en inglés), la cual incluye al Fuzeon, es el tipo de medicamentos que intenta evitar que el VIH ingrese en las células del sistema inmunológico, al prevenir que este se adhiera a los receptores ubicados en la superficie de las células, llamados CCR5. En la CROI se presentó información sobre dos inhibidores del CCR5.

Poco antes de la conferencia, se anunció la suspensión de un estudio sobre el maraviroc. En este estudio, el maraviroc fue tomado una vez al día por personas que nunca antes habían utilizado medicamentos contra el VIH. Cuando los investigadores observaron a las primeras 200 personas inscritas, encontraron que a aquellos que tomaban maraviroc una vez al día, además de Combivir (Retrovir [AZT, zidovudina] + Epivir [3TC, lamivudina]), no les había ido tan bien como a los que tomaban Sustiva (efavirenz) + Combivir. Hay investigaciones en curso que estudian al maraviroc dos veces al día en personas nuevas a los medicamentos del VIH, y tanto una vez al día como dos veces al día en personas que ya antes han tomado estos medicamentos

Schering-Plough presentó información sobre su inhibidor del CCR5 vicriviroc (Schering-D). El principal estudio sobre el vicriviroc discutido en la CROI fue sobre la clausura de un estudio que comparó vicriviroc + Combivir a Sustiva + Combivir en personas que tomaban por primera vez medicamentos contra el VIH. El estudio se suspendió tempranamente debido a un incremento inaceptable en el resurgimiento viral dentro del grupo con la combinación del vicriviroc. El vicriviroc continúa siendo estudiado en personas con una amplia experiencia en el uso de los medicamentos contra el VIH.

Aunque el desarrollo de los inhibidores del CCR5 se encontró con algunos obstáculos el año pasado, el desarrollo de otras tres clases de inhibidores de entrada continúa. Trimeris y Roche Pharmaceuticals -- fabricantes del inhibidor de fusión Fuzeon -- presentaron la información inicial sobre dos nuevos inhibidores de fusión, llamados TR-290999 y TR-291144, La característica más notable de estos dos fármacos es que están siendo desarrollados para dosis de una vez a la semana -- aunque en voz baja se sugiere que podría ser aún de menor frecuencia. A ambos inhibidores de fusión les ha sido estudiado en el laboratorio (llamados estudios in vitro) su acción contra el VIH y ha demostrado ser eficaz. Ninguno ha sido aún estudiado en humanos.

Otro de los nuevos enfoques para tratar de prevenir que el VIH ingrese en las células no es en realidad ninguna novedad. La compañía Tanox con sede en Houston está desarrollando una terapia inmunológica denominada de "anticuerpos monoclonales" la cual tiene como objetivo las células CD4+ y cuyo nombre es TNX-355. Esta terapia se administra por vía intravenosa bien sea una vez a la semana o cada quince días. Ésta bloquea el primero de todos los pasos que da el VIH para ingresar en las células, en el cual el virus se adhiere a la molécula CD4. La información inicial sugiere que esta terapia podría ser útil para las personas a quienes se les están agotando las opciones de tratamientos contra el VIH. Otra compañía, Progenics, tiene anticuerpos monoclonales anti-CD4 llamados PRO-542 y PRO-140, los cuales buscan bloquear los receptores CCR5 -- de manera muy similar a los antagonistas de CCR5 mencionados anteriormente.

Otro nuevo inhibidor de entrada es el AMD-070, que es el inhibidor de CCR5 de Anormed. Aunque la mayor parte del VIH utiliza los CCR5 para ingresar a las células, en algunos casos el virus utiliza otro co-receptor llamado CXCR4 (o X4). Esto ocurre con más frecuencia en etapas avanzadas de la enfermedad del VIH. Este fármaco está todavía en la etapa inicial de desarrollo y aún no se sabe mucho del mismo.

Además de los inhibidores de la integrasa y los distintos inhibidores de entrada, varios otros enfoques y objetivos novedosos están siendo desarrollados. Aunque todos están en etapas muy iniciales del desarrollo, representan maneras nuevas e innovadoras de bloquear al VIH y merecen que se les dé la atención debida.

Dos de tales enfoques tratan de interferir con el proceso de transcripción inversa de nuevas maneras. La primera es llamada de "nucleósido encubierto" y constituye un enfoque particularmente distinto. Aunque uno de los objetivos de la terapia contra el VIH es prevenir o retrasar el desarrollo de la resistencia, este enfoque de hecho lo que busca es acelerar la evolución de un virus resistente. En últimas, lo que este proceso pretende es forzar al VIH a mutar a un estado discapacitado en el que no pueda infectar a las células y no se pueda reproducir -- algo que los científicos denominan mutagénesis terminal. Uno de tales fármacos experimentales, desarrollado por Koronis utiliza este enfoque. Aunque esta idea es bastante fascinante y correcta en teoría, despierta algunas interesantes inquietudes tanto para la compañía como para la FDA -- particularmente en cuanto a la evaluación de su eficacia. La medición tradicional de la eficacia de una terapia contra el VIH es la reducción en la carga viral. Para los nucleósidos encubiertos, esta medición carece de sentido -- al menos inicialmente. La compañía tendrá que lograr que la FDA evalúe el fármaco de una manera completamente nueva si es que van a tener éxito.

Con el fin de explicar este nuevo enfoque, resulta útil describir el proceso de transcripción inversa. El VIH almacena su código genético en forma de ARN. Para poder reproducirse dentro de la célula inmunológica, el VIH debe utilizar este ARN y elaborar una copia del ADN de sí mismo. Este proceso se denomina transcripción inversa. La copia del ADN se elabora con la ayuda de una enzima denominada transcriptasa inversa (RT por su sigla en inglés). La enzima RT funciona leyendo las instrucciones contenidas en el ARN, y ensambla el ADN utilizando los bloques de construcción propios de la misma célula -- denominados nucleótidos

Actualmente existen dos clases o tipos de medicamentos que interfieren con la transcripción inversa. En la primera, los NRTIs son análogos o "parecidos" a los nucleótidos. La enzima RT es engañada para que utilice estos bloques de construcción que no son funcionales, lo que hace que la cadena de ARN resultante tampoco sea funcional. El otro tipo de inhibidores de RT es denominado NNRTI. Funciona adhiriéndose físicamente a la RT, lo que bloquea su capacidad de construir cadenas de ADN del VIH.

Una nueva clase de medicamentos, llamados inhibidores de los nucleótidos competidores de la transcriptasa inversa (NcRTIs por su sigla en inglés) pueden considerarse como una mezcla de los dos enfoques anteriores. Estos se parecen químicamente a los NRTIs, simulando ante la enzima RT que son los verdaderos bloques de construcción del ADN. Pero a diferencia de los NRTIs estos medicamentos no se incorporarán a la cadena de ADN. A cambio, se adherirán a la enzima RT en el área en que se reúnen los bloques de construcción y físicamente bloquean el proceso. Esto se diferencia ligeramente de los NNRTIs los cuales se adhieren a la enzima en un lugar diferente. Tibotec tiene uno de tales medicamentos, denominado simplemente "Compuesto X", el cual está siendo estudiado ahora en laboratorios

Otro nuevo enfoque actúa en las últimas etapas del ciclo reproductivo del VIH. Estos medicamentos son denominados inhibidores de maduración. La maduración es cuando el VIH acumula su propia cubierta de proteína llamada cápside. Varios inhibidores de maduración se encuentran en estudios en los laboratorios y uno, denominado PA-457 desarrollado por Panacos, está en un pequeño estudio con humanos.

Project Inform reconoce que los avances en la medicina del VIH en los últimos 20 años es verdaderamente admirable, pero todavía no es suficiente. Nuestro objetivo primordial continúa siendo hoy lo mismo que siempre ... una verdadera cura. Aunque nunca estaremos completamente satisfechos con las mejoras incrementales a los medicamentos actuales, de todas maneras damos la bienvenida a estos adelantos en el tratamiento del VIH -- bien sea la simplificación (menos pastillas y dosis menores), el aumento en la potencia, la disminución en los efectos secundarios y la toxicidad, o los objetivos novedosos.

Desde la introducción de los NNRTIs en 1998, el único enfoque verdaderamente nuevo en el tratamiento del VIH ha sido el Fuzeon (enfuvirtide, T20), el cual ha tenido un uso limitado en parte debido a su costo y a las reacciones en el punto de inyección. Al ver lo que viene en camino, vemos varios nuevos y esperanzadores enfoques -- inhibidores de fusión, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la integrasa, nucleósidos encubiertos, competidores de los nucleótidos e inhibidores de maduración. Aunque falta por ver cuál va a ser su eficacia, no se puede negar que lo que viene en camino es de una variedad que nunca antes se había visto. Los nuevos objetivos de ataque al VIH son importantes por dos razones. Primero porque dan esperanzas a quienes no se están beneficiando completamente del tipo antiguo de medicamentos, bien sea debido a la resistencia o a la intolerancia. Segundo, por que dan la esperanza de medicamentos contra el VIH mejores o al menos más variados para todas las personas con el VIH.





  
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This article was provided by Project Inform. It is a part of the publication Project Inform Perspective. Visit Project Inform's website to find out more about their activities, publications and services.
 

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