Sección 5: Diagnóstico

Desde el descubrimiento del VHB, los investigadores han identificado diversos modos de medir la tasa de replicacion viral, los signos de inflamacion hepatica, los grados de dano hepatico, las diferentes cepas del VHB y la evolucion de la infeccion cronica. En conjunto, estas pruebas pueden ayudar a identificar en que fase de la infeccion cronica puedes estar y son herramientas esenciales para realizar un seguimiento de su progresion y guiar en la toma de decisiones sobre el tratamiento.

Antigeno "e" de la hepatitis B (HBeAg)

El HBeAg es una proteina producida durante el proceso de replicacion del VHB que es liberada en el flujo sanguineo desde las celulas hepaticas infectadas. Los pacientes infectados al nacer que presentan un nivel detectable de antigeno "e" de la hepatitis B en el organismo [lo que se conoce como ser HBeAg positivo] se encuentran en las dos primeras fases de la infeccion cronica por VHB (tolerancia inmunitaria o aclaramiento inmunitario) y la mayoria tienen menos de 35 anos.

Durante la fase de aclaramiento inmunitario, el sistema de defensa del organismo puede desarrollar anticuerpos contra el HBeAg (anti-HBe) para eliminarlo de la sangre. Esto se denomina seroconversion de HBeAg [pasar de positivo a negativo, momento en el que los HBeAg dejan de ser detectables en sangre] y es un indicio de que el sistema inmunitario esta consiguiendo controlar el VHB. Deberia comprobarse el estado a los anticuerpos del HBeAg cada uno o dos anos por si se vuelve a dar positivo a los mismos.

La seroconversion de HBeAg se produce con una frecuencia del 2-15% anual sin tratamiento, y dos tercios de los pacientes seroconvertidos pueden permanecer en ese estado y no mostrar ninguna progresion nueve anos mas tarde, lo que reduce, en gran medida, su riesgo de sufrir dano hepatico grave. Los pacientes con VIH tienen menos propension a experimentar una seroconversion de HBeAg. La tasa es un 60% menor respecto a las personas sin VIH, quedando en un 3% en dos anos y un 11% en cinco. Los pacientes con VIH tambien son mas proclives a volver a dar positivo en la prueba de HBeAg que los que no tienen el virus.

Al principio, se creia que la presencia de HBeAg era un indicio claro de una replicacion activa del VHB. Sin embargo, recientemente, se han descubierto VHB con mutaciones (denominadas mutaciones de las regiones del pre-nucleo y nucleo basal) que son capaces de replicarse sin producir tambien HBeAg. El virus de las personas con una carga viral detectable de VHB que dan negativo en la prueba de HBeAg es probable que haya desarrollado estas mutaciones. Los investigadores creen que estas mutaciones tienen mas probabilidad de desarrollarse cuanto mayor es la duracion de la infeccion por VHB, ya que, por lo general, se detectan en personas de mas de 40 anos que se infectaron al nacer. Las personas con estas mutaciones corren un riesgo mayor de que se produzca la reactivacion del virus de la hepatitis B y de sufrir danos hepaticos graves.

Pruebas de seguimiento periodico de la infeccion cronica por VHB

Es muy importante realizarse analisis de sangre de forma regular para monitorizar la progresion del VHB. Estas pruebas permiten determinar cuando se deberia iniciar el tratamiento anti-VHB y, asi, evitar o retrasar la aparicion de dano o cancer en el higado. En ellas, se determinan dos indicadores principales: la actividad del virus de la hepatitis B (midiendo la cantidad de VHB en sangre [ADN del VHB]) y el nivel de inflamacion del higado (midiendo la cantidad de una enzima hepatica [alanina aminotransferasa -ALT-]). El ADN del VHB y los niveles de la enzima pueden fluctuar, por lo que una unica medida no ofrece suficiente informacion para obtener un diagnostico definitivo de la fase de la infeccion por VHB o una indicacion de la necesidad de tratamiento. Es necesario realizar estas pruebas de forma regular (cada tres o seis meses) para detectar si existen unos niveles persistentemente altos, una indicacion mas clara de que existe una replicacion viral activa y la correspondiente activacion inmunitaria.

Carga viral (ADN del VHB)

Esta prueba sirve para detectar y determinar la cantidad de VHB en la sangre. La carga viral puede ir desde indetectable (no suficiente como para que la prueba la detecte) a muy alta (hasta miles de millones de VHB en una gota de sangre). Una viremia elevada significa que el virus se esta replicando de forma activa. Los niveles de carga viral varian segun la fase de la infeccion cronica por VHB. Las personas que dan positivo en la prueba de HBeAg tienen, en general, una carga viral mas alta que las que dan negativo.

Las cargas virales del VHB se miden en unidades internacionales por mililitro (UI/mL), si bien en ocasiones tambien se expresan como numero de copias. Los diferentes laboratorios emplean distintas pruebas de carga viral y existen diferencias en las tasas de conversion de copias a UI. Como aproximacion, cinco copias equivalen a una UI. Puedes consultar con tu laboratorio si quieres saber tu tasa de conversion exacta.

Una carga viral superior a 20.000 UI/mL (100.000 copias) se considera alta en pacientes que dan positivo en la prueba de HBeAg. Una carga viral superior a 2.000 UI/mL (10.000 copias) se considera alta en pacientes que dan negativo en la prueba de HBeAg.

Aunque una carga viral elevada no provoca por si misma un dano hepatico, un estudio reciente de gran tamano y duracion en Taiwan ha evidenciado que las personas con unas mayores cargas virales son mas propensas a desarrollar cirrosis y cancer hepatico a lo largo de su vida. Si bien el estudio presenta algunas limitaciones (estuvo compuesto solo por pacientes chinos, la mayoria de los cuales tenian exclusivamente genotipos B y C), este hallazgo ha aumentado la importancia de la carga viral del VHB a la hora de predecir la progresion de la infeccion, y la supresion viral [reduccion de la carga viral] se esta convirtiendo en un objetivo de tratamiento importante.

Para tener una mejor perspectiva de la infeccion por VHB cronica, ademas de la carga viral tambien se necesitara realizar otras pruebas importantes, en las que se miden los niveles de enzimas hepaticas.

Pruebas de enzimas hepaticas: ALT y AST

Las enzimas hepaticas son proteinas que desempenan unas funciones especificas. Cuando el higado esta danado, algunas de estas enzimas abandonan el organo y entran en el flujo sanguineo. Hay varios factores que pueden provocar que los niveles de enzimas hepaticas aumenten de forma anomala, como la toxicidad hepatica por la toma de medicamentos con y sin receta, remedios herbales, vitaminas y suplementos alimenticios, exposicion a humos toxicos, consumo elevado de alcohol, hepatitis viral aguda o cronica y desintoxicacion de drogas y/o alcohol. Muchos farmacos anti-VIH provocan aumentos de las enzimas hepaticas, aunque en general no hasta niveles peligrosos. En algunos casos, los pacientes pueden tener que cambiar o interrumpir la toma de determinados farmacos.

El nivel de enzimas hepaticas se determina mediante diversos analisis de sangre. Aunque a menudo se conocen como Pruebas de Funcion Hepatica (PFH), en realidad, estas pruebas no miden hasta que punto el higado esta funcionando bien.

La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) son dos enzimas hepaticas importantes.

La ALT, usualmente, se encuentra dentro del higado y pasa al flujo sanguineo cuando las celulas hepaticas se danan. De forma habitual, los aumentos de ALT constituyen una senal de inflamacion o dano en el higado. No obstante, como los niveles de enzimas hepaticos con frecuencia fluctuan, los niveles de ALT no son un factor de prediccion fiable de la progresion de la infeccion, ni tampoco indican la gravedad de la enfermedad hepatica. Los niveles de ALT, asimismo, se ven afectados por la edad, el sexo y el peso corporal. Los pacientes con VIH pueden desarrollar tambien dano hepatico aunque tengan unos niveles bajos o casi normales de ALT. Se deberia llevar a cabo un seguimiento de los niveles de esta enzima cada tres o seis meses, puesto que unos niveles constantemente altos pueden sugerir que la infeccion por VHB esta progresando. Es muy importante que las personas coinfectadas que siguen tratamiento (o toman cualquier otro farmaco que se sabe que es fuerte para el higado) realicen un control rutinario de sus niveles de enzimas hepaticas.

La AST se produce en el corazon, los intestinos y los musculos, por lo que no resulta un marcador sensible del dano hepatico. Con frecuencia, se emplean los niveles de AST para hacer un seguimiento de la inflamacion y dano hepaticos (en combinacion con otros analisis). A la hora de hacer un seguimiento de la progresion de la infeccion por VHB cronica, se usan los niveles de ALT en lugar de AST, si bien estas medidas, en general, se realizan juntas.

Los valores de ALT se expresan en U/L (unidades por litro). Los niveles normales de ALT son distintos en hombres y mujeres; la inflamacion hepatica se evidencia por niveles de ALT por encima del limite superior normal (LSN). Cada laboratorio establece sus propios limites superiores normales, pero de manera reciente se ha recomendado emplear un LSN estandar y ligeramente inferior para reflejar de forma mas precisa el grado de inflamacion:

LSN para hombres: ALT = 30 U/L LSN para mujeres: ALT = 19 U/L

No obstante, los resultados de una unica medicion de ALT no bastan para decidir si alguien precisa tratamiento.

• Un nivel elevado de ALT puede deberse a una inflamacion hepatica por causas distintas al VHB, como el consumo de alcohol o la ingestion de algunos farmacos o hierbas.
• Un nivel normal de ALT no siempre implica que el higado este sano. Puede existir dano hepatico, sin que se detecten niveles elevados de ALT porque no exista inflamacion (el 25% de los pacientes con niveles normales de ALT puede presentar fibrosis hepatica).

Los niveles de enzimas hepaticas a menudo fluctuan o se mantienen elevados de forma constante en los pacientes con infeccion por VHB cronica. En ocasiones, estas fluctuaciones estan relacionadas con rebrotes del VHB o de las enzimas hepaticas. Generalmente, los rebrotes de bajo nivel no provocan sintomas y podrian no ocasionar dano hepatico. Sin embargo, resultan mas preocupantes los niveles altos, las elevaciones persistentes o los cambios bruscos.

Los niveles de enzimas hepaticas pueden ser elevados durante la seroconversion de HBsAg o de HBeAg, bien de forma espontanea o durante el tratamiento, en ocasiones hasta alcanzar niveles muy altos (mas de 10 veces el limite superior normal). No obstante, los niveles de enzimas hepaticas, por lo general, regresan a valores normales poco despues de la seroconversion. Algunos estudios tambien han evidenciado que los tratamientos anti-VHB son mas eficaces en pacientes que presentan niveles elevados de ALT cuando inician la terapia.

En la seccion anterior -- dedicada a la historia natural del VHB --, se expusieron las cuatro fases de la infeccion por VHB cronica. El siguiente grafico ilustra como se emplean los resultados de las pruebas de HBeAg, carga viral del VHB, y niveles de ALT para determinar en que fase de la infeccion cronica se encuentra el paciente y cuando esta indicado tomar tratamiento.

Sobre la Progresión de la Infección

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Otras enzimas hepaticas: fosfatasa alcalina, gamma-glutamil-transferasa, bilirrubina, albumina y tiempo de protrombina Es importante que los pacientes con VHB y VIH/VHB se sometan a un seguimiento periodico de los niveles de fosfatasa alcalina, gamma-glutamil-transferasa, bilirrubina, albumina y tiempo de protrombina. Los resultados de cada analisis se deberian considerar en relacion con otros datos. La fosfatasa alcalina (FA) se encuentra en tejidos de todo el cuerpo, incluyendo los del higado. Existen numerosos problemas medicos distintos que pueden provocar un aumento de los niveles de FA en sangre. Un nivel elevado de FA puede constituir un signo de que los conductos biliares estan bloqueados (colestatis). Algunos medicamentos, como los inhibidores de la proteasa del VIH atazanavir e indinavir, pueden provocar elevaciones de los niveles de FA. Los niveles de gamma-glutamil-transferasa (GGT) pueden aumentar cuando se bloquean los conductos biliares. Estos aumentos pueden deberse a una hepatopatia y/o al consumo excesivo de alcohol y al uso de determinadas medicaciones. La bilirrubina es un producto secundario de la degradacion de los globulos rojos de la sangre. Los niveles de esta aumentan cuando la enfermedad hepatica esta avanzada (bilirrubina directa). La ictericia, la orina oscura y las heces palidas son sintomas habituales de un nivel elevado de bilirrubina. Algunos farmacos -- como los inhibidores de la proteasa del VIH atazanavir e indinavir -- pueden provocar un aumento de los niveles de bilirrubina, pero se trata de bilirrubina indirecta, lo que no es indicativo de la existencia de un dano hepatico. La albumina es una proteina producida por el higado. Transporta farmacos, hormonas y productos de desecho a traves del cuerpo y mantiene el nivel de liquidos en el organismo. Unos niveles anormalmente bajos de albumina pueden constituir un signo de dano hepatico grave o, en personas con VIH, de malnutricion. Tiempo de protrombina (TP): Las pruebas de TP sirven para medir el tiempo necesario para que la sangre coagule. Cuando el higado esta danado, su capacidad para producir factores de coagulacion se ve mermada. Un intervalo de TP prolongado indica una menor funcion hepatica.

Genotipo del VHB

Existen ocho cepas distintas, o genotipos, del VHB [del A al H], repartidas por todo el mundo. Debido a los patrones de inmigracion, algunas regiones del mundo presentan varios genotipos. El genotipo del VHB puede afectar a la progresion de la infeccion, ademas de a la respuesta frente a algunos tratamientos, pero la investigacion sobre la relevancia de los genotipos del VHB sigue abierta y los datos disponibles pueden cambiar a medida que aflora mas informacion. Existe un analisis sanguineo que permite saber el genotipo del VHB. Aunque esta informacion puede ser util, la prueba de genotipo es muy cara y, en la mayoria de los casos, no es crucial para tomar decisiones de tratamiento.

Genotipo A: Es el mas habitual en EE UU, el norte de Europa, la India, Africa, Espana y Brasil. Estudios recientes han mostrado que los pacientes con el genotipo A presentan la mejor respuesta al tratamiento de base inmunitaria (es decir, el interferon pegilado). [Para mas informacion, vease Anexo sobre 'Tratamiento del VHB'].

Genotipos B y C: Los mas habituales en las regiones de Asia y el Pacifico, asi como entre los inmigrantes de esas zonas -- y sus hijos -- que viven actualmente en paises occidentales. En estudios de Asia, las personas con genotipo C tienden a mostrar un dano hepatico mas grave y estan en una situacion de mayor riesgo de desarrollar cancer de higado que las que tienen genotipo B, aunque no esta claro si los pacientes con genotipo C deberian iniciar antes la terapia.

Genotipo D: El mas habitual en el Mediterraneo, Oriente Medio y la India. Los virus de este genotipo desarrollan mutaciones pre-nucleo en una proporcion superior a las de otros subtipos, y los pacientes corren un mayor riesgo de sufrir la progresion de la infeccion por VHB.

Genotipos E, F, G y H: Se carece de estudios sobre estos genotipos. El E es el mas habitual en el Africa occidental, el F en America del Sur y Central, el G en EE UU y Francia, y el H en Mexico y Sudamerica.

Biopsia hepatica

Antes de recomendar el tratamiento anti-VHB, algunos medicos prefieren realizar una biopsia del higado del paciente para obtener mas informacion sobre el dano que existe en dicho organo. Durante la biopsia hepatica, se inserta una aguja entre las costillas hasta el higado, para tomar una pequena muestra de tejido. La muestra se envia a un laboratorio, donde se examina al microscopio para detectar anomalias en las celulas. La biopsia hepatica resulta molesta -- en ocasiones dolorosa -- y comporta un pequeno riesgo (1-3%) de que surjan complicaciones, como la puncion de organos cercanos o de hemorragia (sangrado); tambien existe un riesgo muchisimo mas pequeno de muerte. Numerosas personas con VHB se muestran reacias a someterse a una biopsia. Aunque algunos medicos recomiendan este procedimiento, especialmente en pacientes con niveles de ALT rozando de forma constante el nivel que indica con claridad la existencia de inflamacion hepatica, no siempre es obligatoria para determinar un tratamiento anti-VHB.

Con todo, se considera la realizacion de una biopsia como el estandar de oro para valorar la enfermedad hepatica, puesto que es el modo mas fiable de conocer tanto la etapa (cantidad de cicatrizacion que ya se ha producido) como el grado (cantidad de inflamacion, que conduce a la futura cicatrizacion) de dicha enfermedad. Asimismo, permite identificar otras causas de enfermedad en el higado no relacionadas con el VHB.

Interpretacion de los resultados de la biopsia Existen distintas escalas para medir la inflamacion hepatica y la fibrosis. Todas van de cero a una puntuacion maxima: cuanto mayor es el numero, mayor grado de inflamacion o fibrosis. La escala Ishak mide la inflamacion entre unos valores de 0 a 18, y la fibrosis en una puntuacion de 0 a 6. La escala Metavir mide la inflamacion de A0 a A3 ("A" se refiere a la actividad), y la fibrosis, de F0 a F4 ("F" viene de fibrosis). Las directrices definen el dano hepatico leve como una puntuacion de 3 o inferior en la escala de Ishak, y una puntuacion de fibrosis de 2 o menor. El dano hepatico moderado supondria una puntuacion de inflamacion de 4 o superior y/o una puntuacion de fibrosis de 3 a 5. En ocasiones, el medico podria describir la condicion de tu higado en lugar de emplear una escala. Escala Inflamacion Fibrosis Ishak 0-18 0-6 METAVIR A0-A3 F0-F4 Knodell 0-18 0-4

Sin embargo, la biopsia no es perfecta. Esta sujeta a errores en la toma de muestras y en la revision de estas. Los resultados pueden ser imprecisos si la muestra es demasiado pequena o procede de una parte del higado que esta menos (o mas) danada que el resto. Las muestras han de ser estudiadas por un patologo [la persona que analiza la biopsia] con experiencia en evaluar la enfermedad hepatica. Ademas, la biopsia es un procedimiento caro, aunque esta cubierto por Medicaid en EE UU. Por estos motivos, algunos medicos podrian no recomendar su realizacion, especialmente si su especialidad no es el higado.

La biopsia solo deberia realizarla un medico experimentado con un buen historial de biopsias exitosas. Ademas, si el patologo que te atiende no esta especializado en el higado, puede cometer algun error. Puedes pedir que tus resultados sean revisados por un patologo con experiencia en este ambito. Si te preocupa el posible dolor, puedes preguntar a tu medico que opciones hay para tratarlo durante y despues del procedimiento. Puedes preguntar a otras personas, dado que, tal vez, sea mas facil encontrar un buen medico hablando con otros pacientes que ya se hayan sometido a una biopsia.

Los investigadores estan buscando alternativas a la biopsia que sean menos invasivas (vease mas abajo).

¿Cuando deberias someterte a una biopsia?

Una biopsia puede ayudarte a tomar decisiones de tratamiento al identificar en que medida el higado esta inflamado y el grado de dano que tiene. A pesar de las molestias y el riesgo de complicaciones que supone, la biopsia sigue constituyendo una prueba importante para valorar la necesidad de tratamiento y monitorizar la progresion del VHB en el tiempo. En consecuencia, se recomienda efectuarla antes de decidir el inicio de la terapia (con mas frecuencia en el caso de pacientes coinfectados por VIH que en los que solo tienen VHB).

Alternativas a la biopsia: Marcadores de enfermedad hepatica no invasivos

Se esta investigando la posibilidad de emplear los resultados de analisis de sangre, en lugar de una biopsia, pera valorar el dano hepatico. Esta area de investigacion es importante, ya que podria cambiar el modo en el que se maneja la infeccion por VHB.

Los recientes estudios llevados a cabo para evaluar las combinaciones de estas pruebas sugieren que son utiles para identificar un dano hepatico grave en pacientes infectados por VHC y VHB, pero su uso sigue siendo controvertido en cuanto a sustitutos de la biopsia hepatica.

Medicion de la rigidez del higado ("FibroScan")

FibroScan constituye un enfoque no invasivo que ya esta mostrando resultados prometedores. Mide la rigidez del higado empleando una sonda de ultrasonidos con un equipo que emite vibraciones para crear ondas y medir su velocidad de propagacion. La velocidad de estas ondas refleja la rigidez del higado: cuanto mas duro sea el tejido, con mayor rapidez pasaran a su traves las ondas.

Aunque FibroScan es mucho menos sensible a la hora de detectar un dano hepatico ligero o moderado, es muy sensible en lo referente al dano grave y puede detectar a los pacientes que, quiza, requieran tratamiento de forma urgente. Asimismo, no resulta doloroso o invasivo, pero el equipo es caro y solo esta disponible en unos pocos centros. Ademas, FibroScan puede no ser preciso en personas obesas (indice de masa corporal [IMC] superior a 30 kg/m²). Puedes averiguar cual es tu IMC en: www.nhbisupport.com/bmi/.

Marcadores de enfermedad hepatica no invasivos (analisis de sangre)

Se estan utilizando combinaciones de analisis sanguineos para valorar el dano hepatico. Estas pruebas resultan mas utiles a la hora de identificar o descartar cirrosis que de detectar un dano en el higado que sea ligero o moderado.

Entre ellas estan:

• Indice SHASTA.
• FibroTest.
• Hepascore.
• FibroMeter.

Examen periodico de los primeros signos de cancer hepatico

Los pacientes con infeccion cronica por VHB corren un alto riesgo de desarrollar cancer hepatico, en ocasiones, aunque no presenten dano en el higado. En consecuencia, es muy importante realizar un chequeo periodico (al menos una vez al ano) de posibles signos de este cancer. El pronostico de esta dolencia es mucho mejor si se detecta pronto. La prueba de AFP (alfa-fetoproteina) examina si un tipo de proteina esta presente en sangre en unos niveles superiores a los normales (<10 µg/L) en los pacientes, lo que puede indicar la presencia de distintos tipos de canceres, incluyendo el de higado. Sin embargo, a veces, los niveles de AFP pueden ser elevados cuando el higado esta inflamado aunque no exista cancer. Ademas, algunas personas con cancer hepatico pueden presentar niveles normales de AFP, por lo que esta prueba, por si misma, no es completamente fiable. La prueba de ultrasonidos es el principal metodo empleado para la deteccion precoz de un cancer hepatico. En la actualidad, todavia se estan desarrollando pruebas mas sensibles para detectar este cancer.

Seguimiento de tus pruebas de laboratorio

Quiza desees llevar esta tabla contigo en las visitas a tu medico y registrar los resultados de las pruebas de laboratorio. El seguimiento de estos resultados, con el tiempo, te ayudara a tener una mejor idea de la progresion de tu coinfeccion por VIH/VHB y puede indicarte si tu tratamiento esta funcionando.

Fecha						Intervalos
Recuento de CD4						De 0 a 1.600 celulas/mm3. Se recomienda el tratamiento anti-VIH cuando el nivel de CD4 es inferior a 350 celulas/mm3
Carga viral del VIH						De indetectable a mas de un millon de copias/mL
Carga viral del VHB						De indetectable a mas de un billon (un millon de millones) de UI/mL
ALT						limite superior normal: Mujeres: 19 unidades/L Hombres: 30 unidades/L
AST						Mujeres: 9-25 unidades/L Hombres: 10-40 unidades/L
FA						Mujeres: 30-100 unidades/L Hombres: 45-115 unidades/L
GGT						Mujeres: <45 U/L Hombres: <65 U/L
Bilirrubina (direct)						0,0-0,4 mg/dL (EE UU) 0-7 umol/L (unidades sistema internacional [SI])
Bilirrubina (total)						0,0-1,0 mg/dL (EE UU) 0-17 umol/L (unidades SI)
Albumina						3,1-4,3 g/dL (EE UU) 31-43 g/L (unidades SI)
TP						11-13,5 segundos (INR <1,3)
AFP						<10 µg/L