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Actualización de la CROI 2008 Sobre Medicamentos Aprobados Contra el VIH

abril de 2008

La Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas es la más importante conferencia anual en los Estados Unidos relacionada con el VIH/SIDA. La reunión de este año se llevó a cabo en Boston, MA, e incluyó presentaciones que variaron desde vacunas y microbicidas a medicamentos experimentales contra el VIH e infecciones oportunistas. Este artículo hace un resumen de las investigaciones sobre medicamentos aprobados contra el VIH presentadas en la CROI 2008.

SWEET

Una presentación de póster (trabajo en cartel) mostró que las personas que se cambiaban de Combivir (zidovudina + lamivudina) a Truvada (tenofovir + emtricitabina), experimentaban aumento de grasa en las extremidades y ningún cambio en los niveles del VIH, la función renal y la masa ósea. El estudio SWEET observó a 234 personas en regímenes estables de Sustiva (efavirenz) + Combivir. A la mitad se les asignó al azar cambiarse de Combivir a Truvada y a la otra mitad quedarse con el Combivir. A los participantes se les hizo un escán DEXA, con el fin de evaluar los huesos y la grasa.

Después de 48 semanas, las personas que se habían cambiado a Truvada ganaron un promedio de 2 kg de grasa en las extremidades mientras que los que permanecieron en Combivir habían perdido un poco menos de 2 kg. Los efectos fueron más notorios en las personas que habían tomado AZT durante menos de 3 años, y que desde el comienzo tenían menos grasa. Existen inquietudes con el Truvada acerca de las funciones renales y la pérdida de hueso. En ambos casos se presentaron tendencias a mayores problemas con el Truvada que el Combivir, pero éstas no fueron significativas.

Los resultados confirman lo que se ha sabido durante algún tiempo. El Combivir, el cual fue la primera pastilla de dosis combinada fija, plantea un mayor riesgo de pérdida de grasa que el Truvada. Este estudio mostró que la pérdida de grasa con el Combivir podía reversarse hasta cierto punto cambiándose a Truvada. Aunque no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la evaluación de la salud de los huesos y los riñones, hubo pequeñas tendencias que confirman las inquietudes acerca del Truvada.

HEAT

Otra presentación de póster en la CROI encontró que el Epzicom (abacavir + lamivudina) y el Truvada funcionaban igualmente bien cuando se combinaban con el inhibidor de la proteasa fortificado Kaletra (lopinavir + ritonavir). Este estudio “mano a mano”, llamado HEAT, es importante debido a que no existen muchas comparaciones directas entre el Epzicom y el Truvada -- los dos NRTI de dosis combinada fija favoritos en las pautas actuales del DHHS.

El HEAT observó a cerca de 700 personas que nunca antes habían tomado medicamentos contra el VIH, a las cuales se les asignó al azar tomar Epzicom o Truvada junto con Kaletra. Cerca de la mitad de los voluntarios eran de raza blanca y el 82% hombres. El resultado principal fue la proporción de personas con niveles del VIH por debajo de 50 copias/mL después de 48 semanas. También se recolectó información sobre los eventos adversos y los cambios en los recuentos de células CD4+.

Después de 48 semanas porcentajes similares (68% para el Epzicom vs. 67% para el Truvada) de personas en ambos grupos tenían VIH indetectable. Las personas que tomaron Epzicom tuvieron aumentos ligeramente más altos de recuentos de células CD4 (201 vs. 179), pero no hasta un grado de importancia clínica. También se presentaron niveles similares de eventos adversos entre los dos grupos, con mayores problemas renales entre los que tomaron Truvada y una mayor reacción de hipersensibilidad entre los que tomaron Epzicom.

Las pautas actuales del DHHS, publicadas a finales de enero, nombran tanto al Truvada como al Epzicom como las opciones preferidas en el tratamiento de primera línea. Hasta la fecha ha habido pocas comparaciones directas que ayuden a las personas a escoger entre las dos opciones. Los resultados del HEAT sugieren que es probable que cualquiera de los dos medicamentos de dosis fija combinada funcionen bien, al menos cuando se combinan con Kaletra una vez al día.

Existen un par de notas secundarias, pero importantes, acerca de este estudio. La primera, es que utilizó Kaletra una vez al día, en lugar de la dosificación más ampliamente usada y mejor respaldada de dos veces al día. Esto podría explicar los niveles más altos de resistencia a los NRTI de lo que típicamente se observa en los estudios. Además, no se utilizó la prueba HLA -- la cual predice con bastante exactitud el riesgo de la hipersensibilidad al abacavir. Otros estudios, como PREDICT y SHAPE, sugieren que si se hubiera utilizado esta prueba, se hubiera presentado una tasa mucho más baja de hipersensibilidad al abacavir.

Por último, este estudio solo comparó las combinaciones de dosis fijas junto con Kaletra. Aunque el Kaletra es ampliamente utilizado como opción de primera línea, también existen otros -- como el Sustiva (efavirenz) y el Reyataz (atazanavir) -- que son opciones comunes en la terapia de primera línea. Sería un error aplicar los resultados de este estudio a otras combinaciones de medicamentos.

No obstante, este es un estudio importante. La mejor manera de comparar los medicamentos es la de estos estudios mano a mano. Los resultados del HEAT presentados aquí sugieren que, en conjunto con la prueba HLA, el Epzicom es una alternativa razonable al Truvada, cuando cualquiera de los dos se toma con Kaletra.

D:A:D

Otra presentación de póster realizada en la CROI encontró un riesgo más alto de ataque al corazón (infarto del miocardio) en las personas que tomaron el medicamento contra el VIH Ziagen (abacavir, y las pastillas de dosis fijas combinadas Epzicom y Trizivir) y Videx/Videx EC (didanosina, ddI).

Estos hallazgos provinieron de un análisis del estudio llamado Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs, o D:A:D. Este es un estudio de multicentro que hace el seguimiento a varios grupos de personas, la mayoría en Europa, y examina los efectos inintencionales de los medicamentos contra el VIH. Las investigaciones iniciales del D:A:D encontraron que los medicamentos contra el VIH de por sí aumentaban el riesgo de ataque al corazón en un 26%. El estudio también reportó sobre el riesgo siendo mayor con una clase específica de estos medicamentos, los inhibidores de la proteasa.

Este estudio examinó si otra clase de medicamentos contra el VIH, llamados NRTI, también afectaban el riesgo de ataque al corazón. De los cinco medicamentos estudiados, D;A:D encontró un aumento significativo del riesgo de ataque al corazón en las personas que utilizaban Ziagen (90%) o Videx (49%), pero no Retrovir (zidovudina, AZT), Epivir (lamivudina, 3TC) o Zerit (estavudina, d4T).

Interesantemente, el estudio encontró que el riesgo más alto solo se presentaba cuando las personas tomaban el medicamento -- es decir, que este riesgo se reversaba enormemente cuando se dejaba de tomarlo. Esto contrasta con los inhibidores de la proteasa, en los que el daño aumenta con el tiempo y no suele reversarse de manera rápida.

El riesgo absoluto de enfermedades cardíacas (es decir la probabilidad de que a una persona se le diagnostique con una enfermedad del corazón) estuvo muy relacionado con los riesgos ya conocidos de enfermedades del corazón. Los efectos del Ziagen y el Videx estuvieron presentes en las personas sin importar su riesgo absoluto de enfermedades del corazón pero estaban más pronunciados en las personas con un mayor riesgo subyacente a dichas enfermedades.

No se conoce el mecanismo que explique este hallazgo en los NRTI. Se sabe que los inhibidores de la proteasa aumentan el colesterol y el riesgo de diabetes -- siendo ambos factores de riesgo para las enfermedades cardíacas. Sin embargo, este efecto no fue detectado en dos NRTI. El hecho de que el riesgo desapareció cuando se suspendió el medicamento sugiere fuertemente una relación casual directa entre estos dos NRTI y el riesgo de enfermedades cardíacas. Se requiere mayor investigación para entender este mecanismo.

Es importante enfatizar que la tasa global de ataques al corazón vistas en el estudio fue pequeña. Este reporte no quiere decir que las personas que toman Ziagen o Videx deben necesariamente dejar de tomarlos o cambiarse a otros. Si usted toma cualquiera de estos medicamentos y tiene una enfermedad del corazón o está en riesgo de una --debido a herencia familiar, fumar u otro de los riesgos conocidos -- discuta estos hallazgos con su médico.

Viramune una Vez al Día

Una presentación de póster en la CROI encontró que el Viramune (nevirapina) tomado una vez al día era igual de seguro que tomado dos veces al día para las personas que lo toman en un régimen estable. Este estudio observó a un poco más de 300 personas en España que habían estado en regímenes con Viramune dos veces al día durante por lo menos 8 semanas (12 semanas para las mujeres con recuentos de células CD4 por encima de 250), niveles indetectables del VIH, y ningún signo de problemas hepáticos. A la mitad se les asignó al azar cambiarse a la dosis de una vez al día del Viramune y la otra mitad a seguir tomando las dos dosis.

En general hubo pocos problemas hepáticos en el estudio. Más casos de problemas hepáticos ocurrieron entre las personas que tomaron Viramune una vez al día, pero la diferencia se debió principalmente a las personas con hepatitis viral. No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto al mantenimiento de niveles indetectables del VIH.

El Viramune es el segundo NNRTI más comúnmente usado, bastante después del Sustiva (efavirenz). La mayor inquietud con el Viramune es el riesgo de una catastrófica toxicidad hepática, especialmente en las mujeres y las personas con recuentos más altos de células CD4+. El Viramune está aprobado para tomarse dos veces al día, pero ha sido usado ampliamente una vez al día debido a su capacidad de permanecer en el organismo durante un largo tiempo. Este estudio sugiere que las personas que ya están tomando Viramune exitosamente -- es decir que tienen niveles indetectables del VIH y ningún signo de problemas hepáticos -- pueden tomarlo una o dos veces al día.

CASTLE

Los resultados de un estudio mano a mano a gran escala sobre los inhibidores de la proteasa fortificados con Norvir (ritonavir) -- Reyataz (atazanavir) vs. Kaletra (lopinavir) -- fueron presentados en la CROI. Para las personas que tomaban medicamentos contra el VIH por primera vez, el estudio CASTLE encontró que el Reyataz una vez al día era comparable con el Kaletra tomado dos veces al día, cuando cada uno era tomado en conjunto con Truvada.

CASTLE reclutó a casi 900 personas a quienes se les asignó al azar a tomar, o bien, 300mg de Reyataz + 100mg de Norvir una vez al día o 400mg de Kaletra + 100mg de Norvir dos veces al día. Ambos grupos también tomaron una tableta de Truvada (300mg de tenofovir + 200mg de emtricitabina) una vez al día. Los investigadores compararon estos regímenes en cuanto a bajos niveles del VIH, altos recuentos de células CD4+, y varias mediciones sobre el metabolismo de la grasa.

Después de 48 semanas, cantidades similares de personas en ambos grupos tenían niveles del VIH por debajo de 50 copias (78% para las de Reyataz vs. 76% para las de Kaletra). Las personas que tomaron Kaletra tuvieron ganancias de CD4 ligeramente más altas (219 vs. 203), aunque esto no es clínicamente significativo. La diferencia más significativa entre los regímenes fueron los efectos secundarios. Más de las personas que tomaron Reyataz tuvieron niveles altos de bilirrubina (una proteína producida por el hígado) e ictericia (amarillamiento de la piel). Las personas que tomaron Kaletra tuvieron mayores niveles promedio de colesterol y triglicéridos.

Este estudio confirma la evidencia cada vez mayor de que la mayoría, aunque no todos, los regímenes con inhibidores de la proteasa fortificados funcionan más o menos lo mismo en cuanto a la reducción de los niveles del VIH y el aumento de las células CD4. Las diferencias más importantes se encuentran en los efectos secundarios, la interacción entre los medicamentos y la conveniencia de uso. Aunque el Kaletra disfrutó de un período en el que estuvo en la cima, el campo ya está bastante competido, lo que es bueno para las personas con VIH quienes más que nunca disponen ahora de más opciones de regímenes con inhibidores de la proteasa fortificados.

Kaletra Tomado una Vez al Día

Una presentación de póster en la CROI encontró que el Kaletra tomado una vez al día es similar al Kaletra tomado dos veces al día, utilizando la formulación de la nueva tableta. Esto contrasta con investigaciones anteriores que mostraron altas tasas de falla del tratamiento con el Kaletra tomado una vez al día, utilizando la cápsula de la antigua formulación.

El estudio titulado MO5-730, comenzó como un estudio de cuatro brazos sobre 664 personas a quienes se les asignó al azar tomar cualquiera de las dos formulaciones (cápsula o tableta) de Kaletra, una sola vez al día. Todos en el estudio también tomaron Truvada. Después de 8 semanas a todos los que tomaron la cápsula de la antigua formulación se les cambió a la nueva tableta.

La presentación de póster informó sobre la eficacia y tolerancia después de 48 semanas. En general, las personas en ambos brazos del estudio tenían iguales probabilidades de tener niveles del VIH por debajo de 50. Tampoco hubo ninguna diferencia cuando se dividió los grupos entre las personas con niveles del VIH anteriores al tratamiento por encima o por debajo de 100,000 copias. Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de efectos secundarios, lo que difiere de otros estudios que utilizaron la cápsula una vez al día. Igualmente, se observaron cambios similares en el colesterol y los triglicéridos en los dos grupos.

Se hicieron pruebas de resistencia a 17 personas que experimentaron falla del tratamiento durante el estudio: 10 en el grupo de una vez al día y 7 en el grupo de dos veces al día. Ninguno desarrolló mutaciones de resistencia primaria que se ha relacionado con la resistencia al Kaletra y al Viread. Tres personas desarrollaron la mutación M184V fuertemente relacionada con la resistencia al Emtriva.

Selzentry

Más resultados de los estudios fundamentales sobre el recientemente aprobado antagonista del CCR5 Selzentry (maraviroc) fueron presentados en una presentación oral y una de póster en la CROI. Project Inform ha escrito extensivamente sobre el desarrollo del Selzentry, especialmente en los dos años anteriores a medida que el medicamento se aproximó a la aprobación por parte de la FDA. Los resultados presentados aquíen la CROI confirmaron las investigaciones anteriores pero también dejan sin resolver importantes interrogantes sobre este nuevo medicamento.

Como se reportó aquí, el primer conjunto de resultados de los estudios MERIT, los cuales compararon al Selzentry con el Sustiva y ambos combinados con Truvada en personas que tomaban medicamentos contra el VIH por primera vez, fueron presentados el verano pasado en la reunión de la IAS. En general, el Selzentry no estuvo a la par con el Sustiva, cuando se utilizaron criterios previamente definidos. Sorprendentemente, la diferencia entre los medicamentos solo se observó en las personas del hemisferio sur.

En una presentación oral en la CROI. Se presentaron análisis más a fondo sobre la falla del tratamiento en los ensayos MERIT. En éstos, un mayor número de personas suspendió el Selzentry debido a falla del tratamiento (11.9% vs. 4.2%) que el Sustiva. Este estudio pretendía explicar qué fue lo que causó la falla de los tratamientos. Se presentaron varias explicaciones. En algunos casos (3.3%) el VIH de los participantes cambió de ser solo R5 a ser dual/mixto entre el tiempo que se les hizo la prueba y que comenzaron a tomar el Selzentry. Entre las personas a quienes les falló el Selzentry, que tenían VIH R5 solamente cuando comenzaron a tomar el medicamento, a cerca de ⅓ les surgió un VIH que utilizaba el receptor X4. Esto también llevó a la resistencia a los medicamentos NRTI que estaban tomando. Entre las personas a quienes les falló el tratamiento teniendo VIH R5 solamente, la resistencia al Selzentry fue detectada solo en un pequeño número de personas, mientras que la mayoría había desarrollado resistencia a los NRTI.

Estos resultados plantean aún más interrogantes acerca del uso del Selzentry en personas que toman medicamentos contra el VIH por primera vez. Uno de los problemas es la confiabilidad en la prueba Trofile, la cual es la única ampliamente utilizada para determinar si una persona tiene VIH R5 solamente o si el virus puede utilizar también el receptor X4. Un pequeño pero significativo grupo de personas tuvo diferentes resultados en un corto tiempo entre el momento de la prueba y la toma de la primera dosis. Este asunto es importante debido a que tarda 3 o más semanas para obtener los resultados de la prueba Trofile.

Sin embargo, el mayor problema son las altas tasas de falla del tratamiento en comparación con el Sustiva, el cual es utilizado ampliamente como tratamiento de primera línea. Aunque es cierto que un mayor número de personas en el estudio dejó de tomar Sustiva debido a la intolerancia, las fallas del tratamiento experimentadas por las personas que tomaron Selzentry a menudo llevaron al desarrollo de resistencia a otros medicamentos en la combinación, limitando así futuras opciones de tratamiento.

Una presentación de póster trató tanto sobre la eficacia como la seguridad después de 48 semanas con Selzentry en comparación con un placebo, ambos combinados con terapia de respaldo optimizada en personas con experiencia en los tratamientos del VIH evaluadas en el estudio llamado MOTIVATE. Esta presentación básicamente confirmó los estudios anteriores. Cerca de la mitad de las personas que tomaron Selzentry tuvieron niveles del VIH por debajo de 50 copias después de 48 semanas, en comparación con un 22% de las personas que tomaron el placebo. Hubo una diferencia significativa en las respuestas entre las personas con niveles del VIH anteriores al tratamiento por debajo de 100,000 copias. Por ejemplo, entre los que tuvieron niveles altos antes del tratamiento, solo cerca del 35% tuvo niveles indetectables del VIH, en comparación con casi el 60% de las personas con niveles más bajos.

No hubo diferencias significativas en las tasas de efectos secundarios entre las personas que tomaron Selzentry o un placebo. Es importante enfatizar esto puesto que ha habido gran inquietud sobre la toxicidad con esta clase de medicamentos. Hasta ahora, no ha sido confirmada en los estudios sobre el Selzentry.

Todavía no se tiene claro cuál es el mejor uso del Selzentry. No ha funcionado tan bien como otros medicamentos desarrollados recientemente cuando es utilizado por personas con experiencia en el tratamiento, pero ha mostrado algunos beneficios significativos en un subgrupo de estas personas. Muchos creen que los antagonistas del CCR5 son mejores cuando se usan tempranamente, que es cuando es más probable que un mayor número de personas tengan VIH R5 solamente, pero en los estudios mano a mano contra el Sustiva ha planteado casi tantos interrogantes como los que ha resuelto. Para complicar aún más las cosas hay inquietudes acerca de la exactitud, tiempo de entrega y costo de la prueba Trofile necesaria para usar el Selzentry.

Otro estudio fue presentado comparando los cambios en los lípidos en el MERIT. En promedio las personas que tomaron Selzentry experimentaron menores aumentos en las grasas en la sangre, en comparación con los que tomaron Sustiva. El Sustiva ha sido relacionado durante algún tiempo con cambios en los lípidos, de manera que este hallazgo no es sorprendente.

Resumen

Con el paso al que se desarrollan los medicamentos contra el VIH perdiendo velocidad, la investigación sobre los medicamentos contra el VIH aprobados se hace más importante. Aunque hubo pocas historias en la CROI 2008 que merecieran titulares, cada trabajo de investigación profundiza nuestro entendimiento sobre el mejor uso de los medicamentos contra el VIH. Se requieren más estudios estratégicos mano a mano para poder entender mejor cuándo y cómo es mejor utilizar los medicamentos contra el VIH. Además de nuestros esfuerzos por promover la investigación de medicamentos experimentales contra el VIH y una verdadera cura, Project Inform aboga por más investigaciones de este tipo que mejoren el tratamiento contra el VIH/SIDA.


  
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Este artículo era proporcionada por Proyecto Inform. Es parte de la publicación Project Inform Perspective.
 

 

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