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Actualización Sobre Antiretrovirales Experimentales

Octubre de 2007

Los investigadores, los médicos y los activistas de los tratamientos suelen utilizar el término "pipeline" (en proyecto) para referirse a la colección de todos los medicamentos experimentales contra el VIH que están siendo desarrollados en este momento. La conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (CROI, por sus siglas en inglés), llevada a cabo en Los Ángeles y la Conferencia Internacional de la Sociedad del SIDA sobre patogénesis, tratamiento y prevención (IAS, por sus siglas en inglés), llevada a cabo en Sydney, Australia, estuvieron llenas de presentaciones de medicamentos actualmente "en proyecto". Este artículo revisa algunos de las presentaciones más importantes o interesantes sobre estos medicamentos en proyecto.


Primero en la lista: Selzentry (maraviroc)

El Selzentry se convirtió en el primer inhibidor de entrada aprobado para tratar el VIH. El Selzentry intenta bloquear al VIH adhiriéndose a uno de los receptores, llamado CCR5, o simplemente R5, el cual utiliza el VIH para tener acceso al interior de la célula. Además de ser el primero en su clase -- conocidos como antagonistas de los R5 -- también es el primer medicamento contra el VIH cuyo objetivo es una parte de una célula del sistema inmunológico y no el virus mismo.


El Selzentry en la CROI

Los investigadores presentaron información de los importantes estudios de fase II/III en una de las primeras sesiones de la CROI. Los estudios llamados MOTIVATE 1 y 2, observaron al Selzentry en personas con abundante experiencia en los tratamientos. Ambos estudios compararon al Selzentry, tomado o bien una o dos veces al día, con un placebo. Todos en el estudio también tomaron una combinación adicional de medicamentos contra el VIH, seleccionados según una prueba de resistencia, a lo que se le llama terapia de respaldo optimizada (OBT, por sus siglas en inglés).

Después de 24 semanas, cerca del doble del número de personas -- cerca del 60% versus el 30% -- que tomaban cualquiera de las dosis del Selzentry tuvieron niveles del VIH por debajo de las 400 copias/mL. Como era de esperarse, mientras más activos fueran los medicamentos en la OBT, mayor era la probabilidad de reducir a indetectables los niveles del VIH. Cuando las personas tenían solo un medicamento activo en su régimen, solamente un 9% de las personas en el placebo lograron niveles indetectables del VIH, en comparación a un 43% de los que tomaron Selzentry. Si las personas tenían otros dos medicamentos activos, también se presentó una gran diferencia: 19% versus 52%. Cuando las personas tomaron tres o más medicamentos activos contra el VIH adicionales, no hubo una gran diferencia entre los grupos en el placebo y el Selzentry.

Uno de los interrogantes más importantes acerca del Selzentry (y otros inhibidores R5) gira alrededor de algo llamado tropismo. Esto se refiere a cuáles receptores utiliza el VIH para obtener acceso a la célula. Todas las versiones del VIH utilizan el receptor CD4. Pero el VIH también utiliza o bien el receptor R5, otro receptor llamado CXCR4 (X4), o ambos. Se ha notado que cerca de la mitad del VIH de las personas cambia de utilizar principalmente el R5 a utilizar principalmente el X4 en etapas posteriores y más agresivas de la enfermedad del VIH. Esto ha llevado a algunos a pensar que el VIH X4 es más fuerte y virulento que el VIH R5, el cual es mucho más común en las etapas iniciales de la enfermedad. Pero nadie sabe a ciencia cierta si la emergencia del virus X4 en el VIH tardío cuya fase de la enfermedad es más agresiva, es la causa misma del progreso de la enfermedad o una consecuencia de la misma.

Los activistas e investigadores han tenido la inquietud de que bloquear el uso del VIH del receptor R5 pueda resultar en un cambio del virus al receptor X4, y posiblemente en una forma más agresiva de la enfermedad. Los investigadores en los estudios del Selzentry utilizaron una prueba llamada Trofile para asegurarse de que todos los participantes del estudio tuvieran un virus trópico al R5 (VIH que utiliza solamente al R5) al principio del estudio. Al finalizar el estudio, se encontró que cerca de ? de las personas a quienes les falló el tratamiento a pesar de tomar el Selzentry el VIH se había cambiado a X4 solamente o a un virus que puede utilizar ambos (de tropismo dual) o a una población mixta (tropismo mixto). Frecuentemente el cambio fue o bien al tropismo dual o al tropismo mixto. Sin embargo, este cambio de tropismo no pareció resultar en un progreso acelerado de la enfermedad, que era la principal preocupación. Se planea hacer un seguimiento a más largo plazo de las personas a las que les falló el Selzentry.

Hubo niveles similares de efectos secundarios para las personas que tomaron Selzentry y los que tomaron el placebo, sin ningún signo de efectos adversos específicos al medicamento. Esto tendrá que ser corroborado por un seguimiento a más largo plazo.


El Selzentry en la IAS

Un estudio presentado en una de las sesiones inaugurales de la 4ª conferencia de la IAS mostró que el Selzentry era ligeramente menos eficaz que el Sustiva (efavirenz) cuando se utilizaba como parte de un régimen antiretroviral de alta potencia en personas que tomaban medicamentos contra el VIH por primera vez.

El estudio MERIT observó a 700 personas con VIH R5 únicamente, quienes nunca antes habían tomado medicamentos contra el VIH. A las personas se les asignó al azar que tomaran 300 mg de Selzentry, dos veces al día, o 600 mg de Sustiva, una vez al día. Todos en el estudio también tomaron Combivir (AZT + 3TC). Un brazo del estudio que tomó Selzentry una vez al día fue suspendido tempranamente debido a los escasos resultados.

Después de 48 semanas, cantidades similares de personas en ambos brazos del estudio suspendieron su combinación, pero por diferentes motivos. Casi tres veces la cantidad de personas que tomaron Selzentry se salieron debido a falla en el tratamiento. Más personas en el grupo de Sustiva suspendieron debido a intolerancia -- principalmente por efectos secundarios de tipo neuropsicológico asociados al Sustiva.

Casi un 70% de las personas que tomaron Sustiva tuvieron niveles del VIH inferiores a 50 copias versus 64% de los que tomaron Selzentry. Sorprendentemente, esta diferencia solo se observó en las personas del estudio provenientes del hemisferio sur. Existen varias hipótesis sobre estas diferencias -- diferentes subtipos del VIH o problemas en las pruebas de R5 -- pero este hallazgo continúa sin explicación.

Otro hallazgo más bien sorprendente fue que las personas que tomaron Selzentry experimentaron mayores aumentos en los recuentos de células CD4 -- en promedio 169 células versus 142. La diferencia se presentó principalmente durante las primeras 8 semanas del estudio. Esto es consistente con otra investigación del Selzentry y otros medicamentos R5. Por ejemplo, un estudio presentado en las Conferencia Internacional del SIDA en Toronto encontró mayores aumentos en las células CD4 entre las personas con VIH X4 o dual/mixto que estaban tomando Selzentry, a pesar de no haber ningún efecto en los niveles del VIH. Algunos han especulado que esto se debe a la salida de células CD4 de los ganglios linfáticos más bien que a un aumento real en el número de células. Otros piensan que este medicamento puede afectar al sistema inmunológico de manera independiente a la reducción en los niveles del VIH. Se requiere una mayor investigación para entender este importante asunto.

Las diferencias observadas entre el Selzentry y el Sustiva en este estudio fueron pequeñas, pero todavía deben considerarse como un inconveniente. La FDA aprobó prontamente al Selzentry para personas altamente experimentadas en el uso de los tratamientos. Solo aproximadamente la mitad de las personas experimentadas en el tratamiento tienen únicamente VIH R5, a diferencia de cerca de cuatro en cada cinco personas de las que nunca han tomado antes medicamentos contra el VIH. Muchas personas piensan que esto hace al Selzentry (y a otros medicamentos cuyo objetivo es el R5) una opción más apropiada para las personas en terapia de primera o segunda línea. Este estudio no descarta al Selzentry como terapia de primera línea, pero su fracaso en actuar a la altura del Sustiva -- uno de los medicamentos más utilizados como medicamentos de primera línea -- no deja de ser inquietante. Sin embargo, un mejor entendimiento de las diferencias observadas entre las personas en el hemisferio norte y el hemisferio sur podría cambiar esta percepción. Además, algunas personas pueden darle mayor importancia a los bajos niveles de toxicidad vistos con el Selzentry y no basar enteramente su decisión en la carga viral.

Hay dos asuntos pendientes acerca del Selzentry. El primero es la prueba Trofile. Esta prueba se requiere ahora para cualquiera que desee comenzar a tomar Selzentry, ya que este medicamento no sirve para quienes tengan virus X4. La prueba es muy costosa (bien por encima de los $1,000) y no está claro si va a cubrirla el seguro. Igualmente, existe un tiempo de espera de tres semanas para recibir los resultados de esta prueba.

El segundo asunto es la inquietud que algunos tienen sobre el mecanismo que utiliza el medicamento. Como se dijo antes, este será el primer medicamento contra el VIH que va a tener como objetivo un componente del sistema inmunológico, en lugar del VIH mismo. Tener como objetivo los receptores de las células se ha hecho con otras enfermedades, más notoriamente con el cáncer, pero esto no ha sido muy estudiado. Puesto que las funciones del receptor R5 pueden no ser bien entendidas, algunos médicos y otros expertos tienen la preocupación de que al tenerlo como objetivo podría tener consecuencias imprevistas. Estas inquietudes son razonables, pero hasta ahora no ha habido señales de que esto sea un problema en los estudios sobre el Selzentry.

La FDA aprobó al Selzentry en agosto y este llegó a las farmacias en septiembre. Como se esperaba el medicamento está aprobado para personan con VIH R5 y experiencia en los medicamentos contra el VIH.


¿Constituye el Isentress (raltegravir) un nuevo parámetro?

El Isentress en la CROI

Siguiendo de cerca al Selzentry está otro tipo completamente nuevo de medicamento contra el VIH llamado Isentress (raltegravir, MK-0918). Se espera que el Isentress se convierta en el primer inhibidor de la integrasa (II) en obtener aprobación de la FDA. La integrasa es una enzima que requiere el VIH para mezclar su información genética (llamada ADN proviral) con el ADN en el interior del núcleo de una célula.

La información de dos estudios a gran escala sobre el Isentress fueron presentados durante las sesiones inaugurales de la CROI. Estos estudios, llamados BENCHMARK 1 y 2, fueron similares en diseño a los estudios sobre el Selzentry mencionados anteriormente. Los investigadores compararon a personas tomando Isentress con las que tomaron un placebo -- con ambos grupos tomando también terapias de respaldo optimizadas (OBT). Las personas inscritas en este estudio tenían abundante experiencia con tratamientos contra el VIH y se les requería haber desarrollado resistencia a las tres clases anteriores de medicamentos. En general, este era un grupo algo más experimentado en el tratamiento que los de los estudios del Selzentry.

Después de 24 semanas, el 77% de las personas que tomaron Isentress tenían niveles del VIH por debajo de 400 copias/mL en comparación a 41 al 43% de las personas tomando el placebo. Lo mismo se observó en una medición más estricta -- niveles por debajo de 50 copias/mL -- con cerca del 60% de las personas tomando Isentress versus 33 al 36% de las personas que tomaron el placebo.

Los investigadores observaron cómo tanto el Fuzeon (enfuvirtide, T20) como el Prezista (darunavir) contribuyeron a los resultados. Cuando las personas tomaron Isentress más tanto Fuzeon como Presista, un destacado 98% tuvo niveles del VIH por debajo de 400, en comparación con 87% de las personas en el placebo. Cuando utilizaron o bien Fuzeon o Prezista, pero no el otro, todavía un 90% tuvo niveles del VIH por debajo de 400 versus 55 a 63% de los que tomaron el placebo. La mayor diferencia se observó en las personas que no tomaron ni Prezista ni Fuzeon, en la que el 74% de los que tomaron Isentress tuvieron niveles del VIH por debajo de 400 en comparación con solo 29% de las que tomaron el placebo.

Significativamente menos personas (16% versus 51%) tomando Isentress tuvieron un resurgimiento del virus durante el estudio. Dos mutaciones de resistencia fueron observadas en la mayoría de las personas que tuvieron aumentos en el nivel del VIH mientras tomaban Isentress. No hubo diferencia en las tasas o tipos de efectos secundarios o anormalidades de laboratorio observadas en las personas tomando Isentress en comparación con el placebo.

Resultados como estos nunca antes habían sido vistos en los estudios que observaban a personas altamente experimentadas en el tratamiento con virus resistentes a múltiples tipos de medicamentos. Para efectos de comparación, en un estudio similar sobre el inhibidor de la proteasa Aptivus (tipranavir), solo cerca de ? de las personas que tomaron el medicamento tuvieron niveles indetectables del VIH después de 24 semanas (en comparación a 1/5 de las personas tomando otros inhibidores de la proteasa). Estos resultados tan espectaculares están a punto de cambiar las expectativas para el tratamiento de la infección del VIH resistente a los medicamentos.


El Isentress en la IAS

Hubo dos importantes presentaciones sobre el Isentress en la IAS, ambas del mismo estudio. El estudio presentado constaba de dos partes. En la primera parte, 40 personas que nunca antes habían tomado medicamentos contra el VIH fueron asignadas al azar a cinco grupos. Durante los primeros 10 días, las persona tomaron una de cuatro dosis de Isentress (100, 200, 400 ó 600 mg, dos veces al día) o un placebo solamente (llamado monoterapia). Las personas en todas las dosificaciones del Isentress tuvieron reducciones significativas en los niveles del VIH, a un promedio de 2.2 logs o cerca de una reducción del 99.8% de los niveles del VIH.

En la segunda fase, cerca de 200 personas también fueron asignadas al azar a 5 grupos. En cada grupo, 40 personas tomaron una de cuatro dosis de Isentress, o del NNRTI Sustiva. Todos tomaron además Epivir (lamivudina, 3TC) y Viread (tenofovir). La información de este estudio de 24 semanas fue presentada en la Conferencia Internacional del SIDA del año pasado, el cual mostró que las personas en cada una de las dosificaciones del Isentress tuvieron reducciones más rápidas de los niveles del VIH en comparación con los que tomaron Sustiva. Eventualmente el número de personas en todos los brazos del estudio con niveles por debajo de 50 copias fue similar en todos los grupos.

La información de 48 semanas presentada en Sydney fue similar a lo que se había observado anteriormente. La información de seguimiento también mostró que el Isentress tenía poco o ningún efecto en los niveles de colesterol y triglicéridos, al compararse con el Sustiva. Hubo seis fallas del tratamiento en este estudio, cinco en personas tomando Isentress y una tomando Sustiva. Entre los 5 que estaban tomando Isentress, dos tuvieron mutaciones que se sabe que reducen la susceptibilidad del VIH al Isentress. Las otras mostraron mutaciones de resistencia a los otros medicamentos en el estudio, principalmente la mutación M184V asociada con la resistencia el Epivir.

La otra presentación sobre el Isentress se relacionó con algo denominado descenso viral de segunda fase. En la mayoría de los estudios sobre los medicamentos contra el VIH, se han observado dos períodos distintos o fases de reducciones en los niveles del VIH. Una pronunciada disminución inicial, llamada descenso viral de primera fase, la cual es seguida por un deterioro más gradual, llamado descenso viral de segunda fase. Se presentó información que mostró que el Isentress además de reducir los niveles del VIH con mayor rapidez que el Sustiva, también reduce dichos niveles de manera más robusta en la segunda fase. No se sabe qué efecto tendrá esta diferencia, pero se le hará un estrecho seguimiento.

El entusiasmo generado por el Isentress fue bien ilustrado en una presentación inicial, cuando se les pidió a los miembros de la audiencia elegir cuál medicamento nuevo o existente escogerían para una persona cuyo régimen actual estuviese fallando. El Isentress fue el escogido con mayor frecuencia, seguido por el Prezista. A diferencia del Selzentry, el cual solo funciona para personas con VIH R5 y requiere pruebas de selección, casi cualquier persona podrá usar el Isentress cuando esté disponible. Este representa un mecanismo de acción completamente nuevo, de manera que la resistencia preexistente no será un problema. Parece bien tolerado y eficaz, tanto en personas experimentadas en el tratamiento como en personas tomando medicamentos contra el VIH por primera vez.

Como se reportó aquí, en septiembre el comité asesor de antivirales de la FDA recomendó unánimemente la aprobación acelerada del Isentress. Aunque no es un requisito, la FDA suele seguir las recomendaciones del comité. Se espera una regulación de la FDA para Octubre.


Elvitegravir (GS-9137)

El elvitegravir (GS-9137) es un inhibidor de la integrasa experimental que está siendo desarrollado por Gilead. A diferencia del Isentress, el elvitegravir requiere una dosis fortificante con Norvir (ritonavir). Está siendo estudiado en combinación con inhibidores de la proteasa fortificados en personas experimentadas en el tratamiento.


El elvitegravir en el CROI

Hubo dos presentaciones sobre el elvitegravir en la CROI. La primera presentación fue un estudio comparando una monoterapia de diez días con elvitegravir versus un inhibidor de la proteasa fortificado. Todos en el estudio tenían una resistencia documentada a por lo menos un inhibidor de la proteasa. Se escogieron al azar las personas para tomar una de dos dosis (50 ó 125 mg) de elvitegravir una vez al día, o un inhibidor de la proteasa fortificado. Todos tomaron también dos NRTIs. Después de 24 semanas, las personas tomando 25 mg de elvitegravir tuvieron en promedio una reducción de 1.7 logs en comparación con 1.2 logs de las personas tomando el inhibidor de la proteasa. Un mayor número de personas suspendió el estudio debido a efectos secundarios adversos en el grupo de los inhibidores de la proteasa que en los del elvitegravir.

La segunda presentación examinó el desarrollo de la resistencia al elvitegravir. En un laboratorio, muestras del VIH fueron expuestas a diferentes concentraciones de elvitegravir hasta que se desarrolló la resistencia. Resultó algo sorprendente que cuando los investigadores expusieron el VIH resistente a dos otros inhibidores de la integrasa, el VIH permaneció totalmente susceptible a los otros medicamentos. Investigaciones anteriores habían sugerido que el VIH que desarrollaba resistencia al Isentress sería también resistente al elvitegravir. Este estudio sugiere que el VIH que desarrolla resistencia al elvitegravir podría permanecer sensible al Isentress. Se requiere una mayor investigación para entender más a fondo este asunto.


El elvitegravir en la IAS

Hubo una presentación sobre el elvitegravir en la IAS. El estudio observó tres dosis del elvitegravir (20, 50 y 125 mg) tomadas con 100 mg de Norvir (ritonavir), en comparación con inhibidores de la proteasa fortificados con Norvir. Todos en el estudio también tomaron una OBT. Al comienzo del estudio, no se permitieron el Prezista ni el Aptivus, pero luego, una vez fue entendida la interacción entre estos medicamentos, sí se permitió su uso.

Los resultados fueron mixtos. El grupo en la dosis más baja fue suspendido tempranamente debido a los malos resultados. A todas las personas en este grupo se les ofreció la dosis de 125 mg, en un estudio de seguimiento de etiqueta abierta (es decir, que saben lo que están tomando). Después de 16 semanas, las personas tomando los 125 mg de elvitegravir tenían un descenso promedio en sus niveles del VIH de 1.7 logs (~97%) versus 1.2 logs (92%) para los del inhibidor de la proteasa. Cerca del 40% de las personas que tomaron el elvitegravir fueron capaces de reducir sus niveles del VIH por debajo de las 50 copias. Esto se compara a 40 al 49% en los estudios del Selzentry y más del 60% en los estudios del Isentress.

El elvitegravir requiere fortificación con una dosis baja de Norvir. Esto es similar a la mayoría de los inhibidores de la proteasa, especialmente para el uso en personas con una extensa experiencia en los tratamientos. Este es el primer no inhibidor de la proteasa que requiere fortificación. Esto quiere decir que probablemente tendrá que ser utilizado junto con un inhibidor de la proteasa fortificado, y solamente por personas experimentadas en los tratamientos.


Etravirina

Siguiendo al Selzentry y el Isentress, el siguiente nuevo medicamento que posiblemente va a ser evaluado por la FDA es la etravirina (TMC-125). La etravirina es un no nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NNRTI, por sus siglas en inglés). Esta clase de medicamentos contra el VIH incluye al Sustiva (efavirenz), al Viramune (nevirapina) y al raramente usado Rescriptor (delavirdina). La importancia de la etravirina es que puede actuar contra el VIH que se ha vuelto resistente a los antiguos NNRTIs. Cuando el VIH desarrolla resistencia a un medicamento, a veces, puede volverse resistente a los medicamentos de la misma clase. A esto se le llama resistencia cruzada. Los tres NNRTIs aprobados actualmente tienen una gran resistencia cruzada. Esto quiere decir que la mayoría de las personas tiene una sola oportunidad con estos importantes medicamentos, ya que si el VIH es resistente a uno, es muy probable que lo sea a los otros dos. La etravirina es diferente. Fue diseñada para superar la resistencia a los otros NNRTIs.

En la 4ª conferencia IAS se presentó una importante información sobre el NNRTI experimental etravirina (TMC-125). Los estudios DUET 1 y el DUET 2 compararon a la etravirina con un placebo en personas con experiencia extensa en el tratamiento del VIH y resistencia documentada al los NNRTIs. Todos en el estudio tomaron una combinación de respaldo de medicamentos contra el VIH que contenía el Prezista.

Después de 48 semanas un número significativamente mayor de personas tomando etravirina en ambos estudios tuvo niveles del VIH por debajo de las 50 copias. En el DUET 1, un 56% de las personas tomando etravirina tuvieron niveles del VIH por debajo de las 50 copias en comparación al 39% de los que tomaron el placebo (62% versus 44% en el DUET 2). En promedio, las personas tomando etravirina experimentaron reducciones en el nivel del VIH alrededor de 2.3 a 2.4 logs, en comparación con 1.7 logs para las personas que tomaron el placebo. Los recuentos de células CD4 en promedio aumentaron de 78 a 89 en las personas tomando etravirina, en comparación de 64 a 66 para las personas tomando el placebo.

No fue una sorpresa que mientras más activos eran los medicamentos que tomaron las personas en el estudio, mejores fueron los resultados. Entre las personas que no tenían medicamentos activos adicionales en su régimen, de un 44 a un 47% de los que tomaron etravirina tuvieron niveles del VIH por debajo de 50 copias, en comparación al 7 a 9% en el placebo. La diferencia se hizo menor cuando hubo más medicamentos activos disponibles, pero la etravirina parecía añadir beneficios.

La etravirina también pareció funcionar mejor contra el VIH que tenía menos mutaciones asociadas con los NNRTIs. Si una o menos de estas mutaciones eran detectadas al comienzo, del 60 al 75% de las personas tomando etravirina lograron niveles del VIH por debajo de las 50 copias. Si estaban presentes tres mutaciones a los NNRTIs, esta cifra descendía al 45%, y con 4 al 25%. Cuando hubo cinco mutaciones, solo el 15% de las personas alcanzaron niveles por debajo de las 50 copias.

El efecto secundario más común asociado a la etravirina en los estudios DUET fueron los salpullidos, los cuales se presentaron en un 17% de las personas en los dos estudios. La mayoría de los salpullidos fueron de leves a moderados, y raramente (en un 2%) llevaron a las personas a suspender el tratamiento. Los salpullidos fueron más comunes en las mujeres, pero no se observó ninguna relación con el recuento de células CD4. Estos son resultados promisorios para las personas que ya no pueden tomar NNRTIs debido a la resistencia.


Rilpivarina (TMC-278)

En contraste a la etravitrina cuyo objetivo principal es las personas a quienes les han fallado los NNRTIs, la rilpivarina (TMC-278) está siendo estudiada como una alternativa al Sustiva y el Viramune (nevirapina) como NNRTI de primera línea. También funciona con el VIH resistente a los antiguos NNRTIs. Sin embargo, tiene una alta resistencia cruzada con la etravirina.

En la CROI hubo una importante presentación de la rilpivarina (TMC-278). Un estudio comparó tres dosis de rilpivarina (25,75 y 150 mg, todas una sola vez al día) y Sustiva, junto con dos NRTIs (por lo general Truvada [emtribicina + tenofovir]) en personas que tomaban medicamentos contra el VIH por primera vez. Después de 48 semanas, se observaron reducciones similares en los niveles del VIH en las personas que tomaron las tres dosis en comparación con el Sustiva. En promedio, cerca del 80% de las personas tenían niveles del VIH por debajo de 50 copias. Hubo cantidades similares de efectos secundarios adversos en todos los grupos del estudio, con menos erupciones y efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central reportados por los que tomaron la rilpivarina en comparación con los que tomaron el Sustiva.

En la IAS, también se presentó información de los efectos de la rilpivarina sobre el colesterol y los triglicéridos. Este estudio comparó un grupo de personas tomando una de tres dosis de rilpivarina a otro tomándole NNRTI, Sustiva. Todos los participantes en el estudio también tomaron 2 NRTIs -- principalmente Retrovir (Zidovudina, AZT) o Viread más Epivir o Emtriva (emtricitibina, FTC).

Después de 48 semanas, las personas que tomaron rilpivarina no observaron cambios significativos en el colesterol total, el HDL, el LDL, la proporción entre el HDL y el LDL o los triglicéridos. No se presentó información sobre cambios en la forma corporal u otras mediciones metabólicas. Sin embargo, la falta de efectos de la rilpivarina en los parámetros metabólicos observados en este estudio es un desarrollo esperanzador.

La información presentada aquí es una pequeña parte del panorama de este medicamento, el cual deberá mostrar que es tan potente y duradero como el Sustiva. Después de muchos años sin el desarrollo de un medicamento exitoso dentro de esta importante clase, el desarrollo de la etravirina y la rilpivarina son bienvenidos. Otro par de nuevos NNRTIs también están siendo estudiados en entornos preclínicos.


El UK-453,061: otro nuevo NNRTI

En la IAS se presentó información preliminar acerca del UK-453,061, un NNRTI experimental. Este compuesto está siendo desarrollado por Pfizer y no parece tener resistencia cruzada con los NNRTIs actualmente disponibles como el Sustiva y el Viramune.

Un estudio sobre una monoterapia a corto plazo, les hizo el seguimiento a 48 personas a quienes se les asignó al azar tomar diferentes dosis del UK-453,061 o un placebo durante 7 días. Diariamente se revisaron los niveles del VIH durante la primera semana y seis veces adicionales en los siguientes 40 días. También se midieron los niveles del medicamento un día después de administrar la última dosis.

Los niveles del VIH descendieron mayormente en las personas que recibieron 500 mg dos veces al día o 750 mg una vez al día -- 1.62 y 1.79 logs respectivamente. Los niveles del VIH comenzaron a elevarse alrededor de tres días después de haber recibido la última dosis, volviendo al punto de partida más o menos 20 días después. Se reportaron pocos efectos secundarios en este estudio. Especialmente notoria fue la ausencia de salpullidos -- un efecto secundario que había sido observado otros NNRTIs hasta la fecha. Se planean más estudios sobre estas dos dosis.

Esta información es esperanzadora pero todavía muy preliminar. La clase de los NNRTIs es ampliamente usada, pero todos los medicamentos actuales tienen inconvenientes significativos. Junto con los medicamentos de Tibotec etravirina (TMC-125) y rilpivarina (TMC-278), el UK-453,061 de Pfizer ofrece una renovada sensación de optimismo sobre esta crucial clase de medicamentos contra el VIH.


NRTIs y PIs

Hubo una presentación acerca de un NRTI llamado racivir (PSI 5004), que está siendo desarrollado para personas que ha desarrollado resistencia al Epivir o el Emtriva. Todos en el estudio estaban en un tratamiento fallando que incluía Epivir, y con la mutación específica de resistencia llamada M184. A un total de 26 personas se les asignó al azar cambiarse al racivir mientras que 16 continuaron con el Epivir. Después de 28 días, las personas tomando racivir tuvieron una reducción en su carga viral de .4 logs, en comparación con las personas que se mantuvieron con el Epivir cuya carga viral aumentó en un promedio de .13 logs. Estos resultados a duras penas son útiles y es posible que puedan mejorarse con un mayor conocimiento sobre cuál sea la dosis ideal. También hubo una presentación oficial de otro novedoso NRTI llamado nikivir, el cual está siendo desarrollado en Rusia. La información provino de estudios de laboratorio, de manera que es muy pronto para saber si el medicamento va a ser viable.


Apricitabina

Los resultados de un pequeño estudio de fase II del NRTI experimental apricitabina fueron presentados en la conferencia de la IAS. La apricitabina está diseñada para actuar contra el VIH que aloja la mutación genérica llamada M184V la cual se asocia con la resistencia a los dos NRTIs, Epivir y Emtriva. Esta mutación de resistencia a los medicamentos es común; existe una gran necesidad de alternativas eficaces para las personas con este tipo de resistencia.

El estudio de doble ciego comparó dos dosis diferentes de apricitabina (600 y 800 mg, ambas tomadas dos veces al día) a 150 mg de Epivir, dos veces al día, en personas cuyo régimen con Epivir estaba fallando. A las personas se les asignó al azar o bien añadir una de dos dosis de apricitabina, o continuar tomando Epivir. Después de 21 días de monoterapia funcional, las personas se cambiarían a la mejor combinación disponible de medicamentos contra el VIH, las cuales no podían contener ni Epivir ni Emtriva.

Se presentó la información de la fase de 21 días de monoterapia funcional del estudio. Las personas tomando ambas dosis de apricitabina experimentaron un descenso más significativo en los niveles del VIH en comparación a los que tomaron Epivir. Las personas que tomaron 600 mg de apricitabina tuvieron en promedio un descenso de .9 logs en los niveles del VIH, mientras que las personas que tomaron la dosis de 800 mg tuvieron un descenso de aproximadamente .7 logs. No sorprendió que las personas que continuaron tomando Epivir casi no tuvieran descensos en sus niveles del VIH. No se presentaron efectos secundarios serios en el estudio y no se detectó un desarrollo de resistencia durante el período de 21 días. El estudio de segunda fase a más largo plazo todavía está en curso.

Los NRTIs son el tipo de medicamentos contra el VIH más antiguo y más estudiado. También, se considera que son los menos potentes. Históricamente han cumplido un rol de apoyo en la terapia del VIH debido aunque sea en parte a la falta de alternativas. A medida que se hace disponible un mayor número de clases de medicamentos, el rol de esta clase de medicamentos está comenzado a cuestionarse.

Se requiere más investigación antes de que puedan llevarse a cabo cambios fundamentales en la estructura actual de la terapia antiretroviral de alta potencia. Por ahora, es bienvenido un nuevo NRTI que actúe contra el VIH que es resistente a los ampliamente utilizados Epivir y Emtriva.


Las pruebas genéticas y el Ziagen

Los resultados presentados en la conferencia de la IAS confirmaron el hallazgo anterior de que un simple examen de laboratorio puede usarse para predecir si las personas están en riesgo de una seria reacción alérgica al medicamento contra el VIH Ziagen (abacavir). El Ziagen es un componente de una combinación de dos medicamentos de dosis fija, el Epzicom (abacavir + lamivudina) y Trizivir (abacavir + lamivudina + zidovudina).

Los resultados de investigaciones anteriores así como de la práctica clínica han mostrado que entre el 5 y el 8% de las personas van a desarrollar una seria alergia al abacavir. A esto se le llama reacción de hipersensibilidad al abacavir o HSR. Los síntomas de la HSR al abacavir incluyen salpullido, fiebre, malestar estomacal y malestar general. Pueden fluctuar de leves a severos, y por lo general empeorarse con el tiempo hasta volverse serios o hasta fatales, especialmente si el medicamento se suspende y se vuelve a empezar.

Los estudios retrospectivos anteriores habían mostrado que las personas con una variación genética, llamada HLA-B5701, eran más propensas a tener esta reacción al abacavir. El estudio PREDICT 1 observó al azar a casi 2,000 personas que o bien se hacía o no se hacían la prueba antes de iniciar una terapia antiretroviral de alta potencia con Ziagen. Las personas cuyos resultados de la prueba eran positivos, no iniciaban el abacavir. Los que tenían resultados negativos o que no deseaban hacerse la prueba, iniciaron la terapia que contenía el abacavir. Los casos en que se sospechó la HSR al abacavir fueron confirmados con una prueba de un parche cutáneo.

Los investigadores compararon las tasas de HSR al abacavir tanto confirmadas como sospechadas en las personas que tomaron la prueba (y cuyos resultados fueron negativos la HLA-B5701) y las que no tomaron la prueba. Casi a un 8% de las personas que no tomaron la prueba se les sospechaba HSR al abacavir, en comparación al 3.4% de las que sí la tomaron. Lo más importante fue que ninguno de los que tomó la prueba tuvo un caso confirmado de HSR al abacavir en comparación a cerca del 3% de los que no tomaron la prueba.

Es importante señalar que el 84% de las personas en este estudio eran de raza blanca. La investigación muestra que la variación HLA-B5701 es más común entre personas de raza blanca. Los profesionales clínicos han reportado ampliamente menores tasas de HSR al abacavir en personas de origen africano y latino. Los resultados de un estudio retrospectivo de la prueba HLA llamado SHAPE, mostró que ésta es una herramienta útil para evaluar a las personas de origen asiático y latino. El tamaño de la muestra de personas de descendencia africana fue demasiado pequeña para determinar su utilidad en este grupo.

Este estudio ha tenido dos importantes implicaciones. Primero, muestra que la prueba HLA es muy eficaz en predecir el riesgo que tiene la persona de un HSR al abacavir. Segundo, sugiere que el HSR al abacavir está probablemente sobrediagnosticado. El uso de la prueba HLA puede permitir tener una mayor confianza al utilizar el abacavir como parte de un régimen antiretroviral de alta potencia. Esto es particularmente importante ya que el abacavir es considerado por la mayoría como uno de los NRTIs más potentes, junto con el Viread, y el temor a al HSR es el principal motivo para que las personas eviten su uso.


Inhibidores de la proteasa

Los únicos nuevos inhibidores de la proteasa presentados en la CROI estaban en fase preclínica. Se hizo una presentación introductoria de un compuesto de Gilead llamado GS-874 que mostró tener una alta barrera genética de resistencia y que podría tener un menor impacto en la grasa corporal y otros indicadores metabólicos que los otros inhibidores de la proteasa. Sin embargo, desde entonces Gilead ha abandonado los planes de un desarrollo posterior del GS-874. El otro medicamento fue el GRL-98065 el cual muestra actividad contra el VIH con un alto nivel de resistencia a los otros inhibidores de la proteasa.


Comparación del Prezista contra el Kaletra

En la IAS, el Dr. Valdez-Madruga presentó información innovadora que comparaba el inhibidor de la proteasa Prezista (darunavir) al Kaletra (lopinavir + ritonavir) en personas con una extensa experiencia en los tratamientos. Después de 48 semanas, un porcentaje significativamente más alto de las personas que tomaron Prezista (del 77 versus 67%) tuvieron niveles del VIH inferiores a las 500 copias. Lo mismo se presentó al observar los porcentajes por debajo de las 50 copias, con un 71% de las personas tomando Prezista contra 60% tomando Kaletra. En promedio las personas tomando Prezista experimentaron reducciones un 30% mayores en las reducciones de los niveles del VIH. Un mayor número de personas tomando Kaletra experimentaron una falla virológica en comparación con el Prezista (se define como falla virológica o bien nunca lograr niveles del VIH inferiores a las 400 copias, o tener un resurgimiento de los niveles del VIH después de haberlos reducido drásticamente). Los aumentos de células CD4 en los dos grupos fueron similares.

Los perfiles de efectos secundarios fueron también algo diferentes. La mayoría de las personas tomando Kaletra (42% versus 32%), tuvieron diarrea, mientras que los salpullidos fueron más comunes entre los que tomaron Prezista. La mayoría de los eventos adversos en el estudio fueron de leves a moderados, y pocos hicieron que las personas abandonaran el estudio.

Este estudio es innovador porque es el primer estudio mano a mano de cualquier inhibidor de la proteasa con el Kaletra, en el cual el inhibidor prueba ser superior. El Kaletra ha sido el inhibidor preferido durante algún tiempo, debido tanto a su impresionante durabilidad como al extenso seguimiento que se la hecho en la práctica clínica. Durante los últimos años, varias compañías han conducido estudios de su propio inhibidor competente, y han podido mostrar que estos no eran inferiores. En términos básicos, probar la no inferioridad significa que dos medicamentos son más o menos equivalentes.

Nunca se había logrado probar la superioridad al Kaletra. Aprobado a finales de 2006, desde entonces ha probado ser una opción potente y eficaz para las personas con VIH resistente a los medicamentos. Hay en curso en este momento estudios que observan al Prezista en personas tomando por primera vez medicamentos contra el VIH, los cuales también serán comparaciones mano a mano con el Kaletra.

El inhibidor de la proteasa que está atrayendo la máxima atención en este momento es el llamado PPL-100. Su mérito consiste en que es el primer inhibidor de la proteasa en mucho tiempo que no requiere fortificación con Norvir. Merck recientemente adquirió este compuesto para desarrollarlo. No se presentó ninguna información en la CROI, pero continuaremos haciéndole un seguimiento estrecho a su desarrollo.


Otros medicamentos en proceso

Incertidumbre para el vicriviroc

En la IAS hubo una presentación del antagonista de CCR5 vicriviroc de Schering. En este estudio a 118 personas en un régimen contra el VIH fallando, quienes demostraron tener solamente VIH R5, se les asignó tomar una de tres dosis (5, 10 ó 15 mg) una vez al día de vicriviroc o un placebo más la combinación de respaldo disponible para cada uno. El brazo del estudio con 5 mg fue suspendido tempranamente debido a una alta falla virológica. Las personas tanto en el brazo de 10 mg como en el de 15 mg tuvieron reducciones mantenidas del VIH después de 48 semanas de terapia, con un promedio de 1.5 logs de reducción.

Sin embargo, solamente un tercio de las personas tomando vicriviroc en este estudio lograron cargas virales por debajo de las 50 copias. Aunque esto es mejor que el 10% que tomaron el placebo, los resultados son mediocres. También es un poco inquietante que cerca de un 15% de las personas que tomaron vicriviroc vieron que sus virus se cambiaron de solo R5 a X4 o a una población dual/mixta. Se hizo un seguimiento adecuado a estas personas y no hubo evidencia de un rápido progreso de la enfermedad producto de este cambio, y la mayoría de las poblaciones de virus de las personas parecieron revertirse al R5 una vez que dejaron de tomar el vicriviroc.

Es justo decir que existe alguna incertidumbre sobre este medicamento. Esto se debe principalmente a los resultados mediocres de los estudios realizados hasta la fecha. También existe inquietudes sobre las tasas más altas de cáncer en las personas que toman vicriviroc en este estudio -- aunque el Data Safety and Monitoring Borrad de este estudio (un grupo independiente de científicos, médicos y miembros de la comunidad que evalúan los resultados de un estudio para asegurar que no se haga daño a los participantes del estudio) no opinó que debería clausurarse el estudio.

Otro aspecto inquietante del vicriviroc y de todos los medicamentos CCR5, es la prueba de laboratorio -- llamada ensayo Trofile -- necesaria para determinar si las personas pueden tomar este medicamento. Hay una creciente inquietud acerca de la capacidad de la prueba para detectar los bajos niveles de VIH X4 o dual/mixto, el cual podría exponer a las personas a un mayor riesgo del tratamiento.


PRO-140

En la IAS se presentaron los resultados del estudio del PRO140, un inhibidor de entrada de anticuerpos monoclonales que bloquea al receptor CCR5. El PRO140 es diferente de otros medicamentos que tienen como objetivo el CCR5, como el Selzentry y el vicriviroc de dos importantes maneras. Primero, a diferencia de otros medicamentos, el PRO140 debe administrarse mediante infusión intravenosa, por medio de una aguja directamente en la sangre. Segundo, su objetivo es una parte distinta de la proteína CCR5, lo que quiere decir que aún debe funcionar contra el VIH que ha desarrollado resistencia a los medicamentos R5 orales.

El estudio le hizo el seguimiento a 49 personas a quienes se les dio una sola dosis de PRO-140 como monoterapia. Todos los voluntarios tenían solamente VIH R5 (el VIH que utiliza el receptor R5) y habían estado fuera de la terapia contra el VIH durante por lo menos tres meses. Se les dio una de tres dosis diferentes (0.5, 2 ó 5 mg/kg) de PRO-140 o un placebo por infusión. Los cambios en el nivel del VIH fueron revisados periódicamente cada 60 días.

Las personas a quienes se les dio las dosis más altas de PRO-140 en este estudio tuvieron descensos significativos en sus niveles del VIH. Con las dosis más altas, el descenso promedio fue de 1.8 logs. Las reducciones en los niveles del VIH fueron más grandes a los 10 días de la infusión, y volvieron a aumentas a los niveles anteriores a la infusión después de aproximadamente 30 días. No hubo efectos secundarios serios reportados en este estudio y solo una persona tomando PRO-140 experimentó un cambio en VIH del tipo R5 al tipo dual/mixto.

La magnitud de la reducción en los niveles del VIH vista de una sola dosis fue impactante. Aunque aún no se ha determinado la dosis óptima para este medicamento, el hecho de que los bajos niveles del VIH se mantuvieron durante tanto tiempo después de la infusión que se puede administrar cada 10 días o 2 semanas.

Los anticuerpos monoclonales son proteínas de gran tamaño que son difíciles de fabricar. Con tantos medicamentos contra el VIH potentes y fáciles de utilizar disponibles para mucha gente se cuestiona la necesidad de esta terapia. Sin embargo, los resultados de esta dosis única fueron lo suficientemente impactantes para que el medicamento continuara su desarrollo. Más estudios están planeados para iniciarse a finales de año.


Medicamentos en proyecto: ¿en qué estamos?

Los encuentros de la CROI y la IAS en 2007 y los meses subsiguientes han estado dominados por noticias sobre el Isentress o el Selzentry por justificados motivos. Hay dos medicamentos eficaces y bien tolerados de una clase completamente nueva. Junto con el Prezista aprobado en 2006 y la etravirina (que probablemente será aprobada en 2008), este ha sido un período especialmente productivo en el desarrollo de medicamentos contra el VIH, especialmente contra el VIH resistente a los medicamentos.

¿Qué pasará un poco más adelante? Aunque siempre es difícil especular sobre la velocidad con la que se desarrollarán los medicamentos contra el VIH, existen pocas dudas de que después de 2008 seguramente habrá una disminución en la velocidad. Sin embargo, existen muchos medicamentos, incluyendo algunos bastante interesantes, en desarrollo actualmente. Bien por encima del centenar de nuevos medicamentos contra el VIH están en alguna de las etapas de desarrollo, incluyendo 28 en estudios clínicos en humanos. La mayoría de estos es probable que no se produzcan, sobre todo los que se encuentran en estudios preclínicos. Sin embargo, varios de ellos sí lograrán salir adelante, y otros irán con el tiempo siendo añadidos a la lista. Aunque no volvamos a ver un momento como este en el tiempo en el que tantos nuevos y promisorios compuestos llegan al final del proceso de desarrollo tan cerca uno del otro, el desarrollo de medicamentos contra el VIH continuará.



  
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Este artículo era proporcionada por Proyecto Inform. Es parte de la publicación Project Inform Perspective.
 
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