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En Miras al Futuro: Nuevos Medicamentos

Primavera de 2007

Al avanzar en mi formación como médico, encuentro que el manejo del VIH sigue siendo complicado, requiriendo de un aumento en el entendimiento de la enfermedad y un conjunto de instrumentos necesarios para su entendimiento. Muchos recursos son necesarios tomar en cuenta al decidir sobre un régimen de tratamiento, incluyendo la información sobre cuando comenzar, con que comenzar, efectos secundarios, y como y cuando utilizar los resultados de la prueba de resistencia (que continúan cautivándome con sus cajas de color verde brillante y rojas). Estos instrumentos, combinados con un arsenal de más de 20 medicamentos de VIH, nos han ayudado a optimizar regímenes de tratamiento. Aún con todo esto, la resistencia a las medicinas contra el VIH continúa limitando las opciones de tratamiento. La necesidad de un mayor arsenal de medicamentos del VIH sigue siendo grande -- suerte para nosotros, parece ser que tenemos candidatos prometedores en el horizonte.

Muchos medicamentos para el VIH aprobados hasta la fecha han tomado una buena idea y otros nos han dado más de lo mismo. Primero vinieron los inhibidores de la transcriptasa reversa (también se les refiere como "nukes" y los "non-nukes"), que bloquean la capacidad del VIH de convertir su ARN a ADN. Luego vinieron los inhibidores de la proteasa, que ampliaron nuestras opciones de tratamiento porque trabajan en un punto diferente en el ciclo de vida del VIH. Muchos más inhibidores de la proteasa siguieron, pero todos funcionan en más o menos la misma forma. Un inhibidor de fusión siguió en el 2003. En general, las 20 drogas aprobadas hasta la fecha trabajan sobre tres de los pasos del ciclo de vida del VIH.

Para muchos pacientes que tienen experiencia en tratamientos, la resistencia puede todavía limitar las opciones de tratamiento. Necesitamos nuevos medicamentos de VIH que funcionen de manera diferente, que afecten un punto diferente del ciclo de vida del VIH y que funcionen sobre el virus que se ha hecho resistente a múltiples drogas y que además puedan ser seguros y tolerables.

La 14va Conferencia sobre Retrovirales e Infecciones Oportunistas (CROI, por sus siglas en ingles) en Los Angeles, Febrero 25 al 28 del 2007, incluyó más de 1.000 presentaciones en posters, presentaciones orales, y abstractos. De éstos, algunos de los mas prometedores parecían una sopa de letras y números: MK-0518, GS-9137, TMC-278, y UK-427857. Con excepción del TMC-278, estas drogas funcionan en nuevos pasos en el ciclo de vida del VIH, y pueden ser opciones importantes para las personas que viven con el VIH que son resistentes a los medicamentos existentes.

Las Primeras dos drogas, MK-0518 y GS-9137, son las primeras de una nueva clase de medicamentos para el VIH que afectan la enzima integrasa, bloqueando con eficiencia que el VIH introduzca su material genético en el ADN de la célula huésped. El UK-427857 (Maraviroc) también funciona de manera diferente a los medicamentos aprobados para tratar el VIH, ya que actúa en uno de los correceptores de las células CD4, bloqueando la posibilidad de que el VIH ingrese la célula. Al interferir en nuevos pasos en el ciclo de vida del VIH, estas drogas pueden trabajar cuando no lo hacen los medicamentos actualmente aprobados para el VIH. La cuarta droga discutida en la conferencia, TMC-278, funciona de manera similar a los medicamentos ya disponibles (Sustiva y Viramune), pero puede tener menos efectos secundarios y puede ser tan eficaz como Sustiva, una de las drogas mas potentes contra el VIH.

Este artículo revisará datos actuales sobre estos cuatro medicamentos "candidatos" y ver la dirección que están tomando.


MK-0518

MK-0518, recientemente bautizado como Isentress (raltegravir), ha demostrado ser potente en personas con resistencia a muchos medicamentos para el VIH. En dos estudios mundiales de Fase III (BENCHMRK 1 y 2), un total de 700 personas que han tomado medicamentos contra el VIH por alrededor de 10 años, fueron asignados al azar para recibir 400 mg de MK-0518 o placebo dos veces al día, junto con una combinación individualizada de las medicinas contra el VIH. Los participantes en ambos estudios tenían cargas virales sobre 30.000 y conteos de CD4 por debajo de 200. El estudio se seguirá por 3 años, pero los primeros resultados de cuatro a seis meses fueron reportados en CROI.

Después de cuatro meses, los resultados mostraron que más del doble de aquellos tomando MK-0518 tenían cargas virales por debajo de 50 copias, en comparación a aquellos que tomaban placebo: 61% en comparación a un 33% -- resultados excelentes en este grupo con resistencia alta. Los conteos de CD4 también se elevaron, en una proporción de más de dos veces en personas tomando MK-0518.

Aquellos tomando Fuzeon y Prezista por primera vez vieron los beneficios más grandes del MK-0518. De estos, un impresionante 98% tuvieron una carga viral debajo de 400 a los cuatro meses, en comparación al 87% de esos tomando placebo. Cuando los participantes solamente tomaron uno de los dos (Fuzeon o Prezista), el 90% tuvo carga viral debajo los 400 copias, en comparación al 63% con placebo. Como ha sido mostrado en muchos otros estudios, los mejores resultados ocurren cuando una nueva droga de VIH es combinada con otra droga altamente activa.

Mas buenas noticias: después de seis meses, 61% de las personas tomando MK-0518 que eran resistentes a todas las drogas aprobadas consiguieron bajar sus cargas virales por debajo de 400 copias en cuatro meses, comparados al 5% de personas que no tomaban MK-0518. Estos resultados son significativos, pocos medicamentos presentados en CROI mostraron ser tan efectivos en personas con resistencia múltiple a las drogas.

Con respecto a los efectos secundarios, las personas que tomaron MK-0518 reportaron efectos secundarios similares a aquellos que tomaron placebo. Los efectos secundarios más comunes fueron: diarrea, dolor de cabeza y náusea. Cerca de 12% en ambos grupos reportaron efectos secundarios serios. Los investigadores concluyeron al final de cuatro meses del uso de MK-0518 que sus efectos secundarios fueron generalmente bien tolerados.

En resumen, el MK-0518 parece disminuir significativamente la carga viral y aumenta las conteos de CD4 en personas con un largo historial de tratamientos al VIH, y puede trabajar bien hasta en personas con resistencia a otros medicamentos contra el VIH. Como se esperaba, trabaja mejor cuando se combina con otras drogas activas (como Fuzeon y Prezista), y generalmente parece ser bien tolerada. En general, el MK-0518 parece ser un medicamento con futuro que puede ser aprobada por el FDA antes de fin de año. Para las personas que necesiten este medicamento lo antes posible, ahora es posible bajo un programa de acceso temprano. Los médicos pueden llamar al 877-327-6751 para información de cómo enrolar a sus pacientes.


GS-9137

En un estudio pequeño, Gilead 0105 estudió el uso de varias dosis de otro inhibidor intergrasa, GS-0105 (elvitegravir). En este estudio, 278 personas que tenían una carga viral promedio de 36.000 y alrededor de 10 mutaciones de proteasa en sus virus tomaron una dosis de 20 mg, 50 mg, o 125 mg de GS-9137 dos veces al día con una pequeña dosis de Norvir o un inhibidor de proteasa que incluyó Norvir. Todos también tomaron por lo menos dos nucleosidos análogos (NRTIs) con o sin Fuzeon. El 26% de los participantes en el estudio usaron Fuzeon por primera vez. Después de dos meses, muchos de los que tomaron la dosis de 20 mg tuvieron menos diferencias en su carga viral que aquellos que tomaron dosis mayores, entonces la prueba eliminó la dosis de 20 mg y la cambió por la de 125 mg. (Sus datos no fueron incluídos en el reporte; solo los que iniciaron el estudio con una dosis de 50 mg y de 125 mg fueron seguidos.)

Después de cuatro meses, el 38% de aquellos en una dosis de 50 mg y 40% de aquellos con una dosis de 125 mg dieron cargas virales por debajo de 50 copias, comparados al 30% de aquellos en placebo. Estos resultados, no tan impresionantes como esos vistos en el estudio del MK-0518, quizas hayan sido por las restricciones al uso de otros medicamentos contra el VIH, en este estudio. Los no-nukes no fueron permitidos, por ejemplo, era casi como decir que un número de personas con un virus resistente estaban en una monoterapia virtual. Como ha sido el caso de muchas drogas, GS-9137 trabaja mejor cuando es tomada con por lo menos un medicamento activo contra el VIH. Las personas tomando la dosis de 125 mg que tomaron por lo menos un medicamento activo, vieron bajar su carga viral en 2.1 logaritmos. Aquellos que no tomaron ningún otro medicamento activo vieron una baja de solo 0.7 logs. Entonces el tener un sólo medicamento antiretroviral activo adicional puede ser la gran diferencia cuando se usa GS-9137.

Los que tomaron GS-9137 también vieron aumentar sus conteos de CD4. Después de cuatro meses, personas que tomaron dosis de 50mg y 125mg vieron aumentar sus conteos de CD4 por 52 y 61 respectivamente, comparado a 28 células en ésos tomando únicamente drogas aprobadas. Los efectos secundarios fueron similares en ambos grupos. Entre el 1% y el 3% de los grupos dejaron de tomar GS-9137 debido a sus efectos secundarios. También se observó valores similares de efectos secundarios moderados a severos, grado 3 y 4 y resultados de laboratorios anormales.

Gilead Sciences seguirá hacia adelante con una dosis de 150mg de GS-9137 en un estudio clínico más grande de fase III, y esperan ver resultados semejantes a aquellos observados en el estudio que usó una dosis de 125mg.


Maraviroc

El VIH utiliza uno de dos co-receptores, R5 o X4, para ingresar a la célula CD4. En la infección temprana, el VIH perece preferir R5, pero más adelante puede cambiar al receptor X4. El Maraviroc funciona bloqueando el receptor R5.( Esto es diferente de Fuzeon, que evita que el VIH se fusione con la pared de la célula CD4 después de que se engancha a un receptor). Maraviroc por lo tanto ofrece la gran posibilidad de usar otro blanco para bloquear el ingreso del VIH a la célula.

En los estudios MOTIVATE 1 y 2, 1.076 personas que vivían con VIH en Europa, Australia, y Norte América tomaron 300mg de Maraviroc una o dos veces al día, o tomaron un placebo. Ambos grupos también tomaron por lo menos otros tres medicamentos individualmente optimizados contra el VIH. (las personas que tomaron Rescriptor o un inhibidor de proteasa con excepción de Aptivus tomaron 150 mg una o dos veces al día). Las personas en ambos estudios habían tomado previamente medicamentos contra el VIH y tenían cargas virales sobre 50.000 y un CD4 por debajo de 200. Las personas fueron monitoreados por un año y se reportaron los resultados de los primeros seis meses:

Casi el doble de las personas que tomaba Maraviroc tuvieron cargas virales por debajo de 50 comparados a aquellos que tomaron placebo con las drogas aprobadas: 41-48% de aquellos tomando Maraviroc tuvieron cargas virales debajo de 50, comparada a solamente el 21-25% de ésos tomando placebo. Conteos de CD4 aumentan de 102-112 en aquellos tomando Maraviroc, comparado a un aumento de 52-56 en aquellos que usaron placebo.

Entre el 84% y el 89% de todos los pacientes experimentaron por lo menos un efecto secundario leve, y hasta el 91% reportaron experimentar algún efecto secundario. No hubo una diferencia significativa en los efectos secundarios experimentados entre aquellos que tomaban Maraviroc y los que tomaban el placebo. En MOTIVATE 1, cuatro personas en cada uno de los grupos usando dosis de Maraviroc fallecieron, comparados a ninguno de ésos en el grupo del placebo. En MOTIVATE 2, una persona en el grupo placebo, dos en el una vez al día, y una en el dos veces diarias fallecieron. De acuerdo a los investigadores, las muertes no fueron relacionadas a los medicamentos que tomaron.

Es interesante notar que en ambos estudios, las personas que comenzaron con cargas virales superiores a 100.000 les fue tan bien como los que tuvieron cargas por debajo de los 100.000. Esta es buena noticia para aquellas personas que no pueden conseguir que sus cargas virales caigan por debajo de 100.000 en su régimen actual. Para aquellos que tienen resistencia a muchas drogas del VIH, la dosis de dos veces al día parecía funcionar mejor para reducir la carga viral comparándolo a la dosis de una vez al día. El 29% de ésos con alto nivel de resistencia alcanzaron cargas virales debajo de 400 copias al tomar la droga dos veces al día, comparado al 18% del grupo de la dosis de una vez al día y al 3% en el grupo placebo. Esto nos da a entender que Maraviroc parece funcionar mejor cuando se toma con por lo menos un antiretroviral al cual el VIH no es resistente. Una dosis oficial no ha sido decidida, pero estos resultados tendrán que ser evaluados en contraste con la simplicidad y conveniencia de la también efectiva dosis de una vez al día.

Una preocupación con Maraviroc es no saber si el usar una droga activa en el receptor R5 provoque un cambio al uso del receptor X4. En este estudio, 31 pacientes en el grupo de una dosis al día y 32 pacientes en el grupo de dos dosis, cambiaron al uso del receptor X4, lo que significa que podrian ser menos aptos a responder en el futuro a un inhibidor del receptor R5. El Monogram Trofile Assay ayuda a pacientes y doctores a identificar que tipo de receptores usa el VIH en cada individuo, y será útil al decidir empezar o continuar Maraviroc.


TMC-278

TMC-278, también conocido como rilpivirina. Es un nuevo non-nuke, diseñado en la misma clase de Sustiva y Viramune. En el estudio que Tibotec presentó en CROI, 90 personas que nunca antes habían tomado medicamentos de VIH tomaron 25mg, 75mg, ó 150mg de TMC-278, o la dosis estándar de Sustiva. Todos también tomaron Truvada o Combivir. En promedio, los participantes tuvieron cargas virales alrededor de 70.000 y un promedio de conteos de CD4 de 200. Cerca de un tercio de las personas en este estudios eran mujeres.

Después de un año, pareciera que el TMC-278 puede que sea tan efectivo como Sustiva. Esto fue lo que vimos: 81%, 80%, 77%, en aquellos usando dosis de 25mg, 75mg, y 125mg, de TMC-278 respectivamente vieron sus cargas virales caer por debajo de 50. Esto es comparable al 81% de aquellos tomando Sustiva. Los participantes vieron sus conteos de CD4 aumentar 125-145. Son necesarios estudios clínicos más grandes para ver que tan bien funciona el TMC-278 en varias poblaciones, pero estos resultados iniciales son prometedores.

TMC-278 puede tener menos efectos secundarios que Sustiva, como muestran hasta este momento los resultados de estos estudios. Similar número de personas experimentaron nausea (18% y 20%), menos personas experimentaron efectos en el sistema nervioso central (mareos, sueños anormales, vértigo) y picazón. En general, el 33% de las personas en TMC-278 experimentaron efectos del SNC comparados al 53% de aquellos usando Sustiva, mientras 8% de ésos en TMC-278 experimentaron picazón comparado al 19% de aquellos usando Sustiva. Además, TMC-278 puede tener menos efecto en los lípidos, o las grasas en sangre que Sustiva. En este estudio, las personas que usaron TMC-278, tuvieron un aumento en su colesterol total de 5mg, comparado a 31mg en el grupo de Sustiva. El colesterol "malo" LDL no aumentó en aquellos usando TMC-278, comparado a un aumento de 16mg en aquellos usando Sustiva.

Mas estudios necesitarán hacerse con TMC-278 antes de que podamos tener completo conocimiento de cómo TMC-278 trabajará en poblaciones mas grandes, como también en aquellos que han usado antiretrovirales, etc. Tibotec esta programando hacer estudios clínicos usando dosis de 75mg con personas que nunca antes han tomado medicamentos contra el VIH.


Conclusión

Como se ven las cosas, tenemos algunas nuevas posibilidades de medicamentos en el horizonte. Maraviroc y MK-0518 están mas adelantados en su desarrollo, y posiblemente ambas sean consideradas para aprobación por el FDA en los meses siguientes. Si son aprobadas, estarían probablemente disponibles durante los próximos meses. GS-9137 está más retasado en su desarrollo, pero esta enfocándose hacia estudios más grandes para mostrar sus resultados. TMC-278 también se esta moviendo hacia estudios clínicos más grandes, y podría también ayudar a expandir nuestro arsenal de medicamentos contra el VIH, con el beneficio de menos efectos secundarios. En total, lo que suena como sopa de letras, va a poder proveer los sabores apropiados que necesitamos para alcanzar los desafíos que enfrentamos en el tratamiento del VIH.

Donna M. Kaminski fue sub-directora asociada de Educación sobre tratamientos de ACRIA, y es actualmente estudiante del segundo año de medicina.


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Este artículo era proporcionada por AIDS Community Research Initiative of America. Es parte de la publicación ACRIA Update.
 

 

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