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Actualización Sobre los Medicamentos en Camino: Notas Breves Sobre los Nuevos Medicamentos Contra el VIH en Desarrollo

octubre de 2006

Las Fases de Desarrollo de los Medicamentos

  • Los estudios de fase I son pequeños y están diseñados para obtener información acerca de la seguridad de los nuevos medicamentos y cómo va a responder la gente a las diferentes dosis. En estos estudios es por lo general cuando por primera vez se da a las personas el medicamento, así que incluyen un número pequeño de personas (cerca de 10 a 30), son cortos en duración (alrededor de 1 a 8 semanas) y suelen probar una variedad de dosis.
  • Los estudios de fase II involucran a más personas (alrededor de 30 a 200 personas) y duran un poco más de tiempo (de 12 a 48 semanas). Algunas veces los estudios de fase II examinan diferentes dosis de un medicamento y examinan si se presenta interacción con otros medicamentos. En el VIH, estos estudios suelen dar información inicial sobre si el medicamento va a actuar contra el VIH.
  • Los programas de acceso expandido (algunas veces llamados de seguimiento paralelo) son programas que ofrecen acceso temprano a los medicamentos que se muestran promisorios en los estudios de fase II. Ayudan a establecer una base de datos sobre los efectos secundarios del medicamento, y por consiguiente de su seguridad. Aunque no existen normas absolutas, estos programas suelen abrirse hacia el final de los estudios de fase II o durante los estudios de fase III, una vez que se haya terminado de reclutar los voluntarios. En el VIH, los programas han sido típicamente diseñados para brindar acceso de un nuevo medicamento a las personas que cuentan con pocas opciones o que no califican para otros estudios en curso.
  • Los estudios de fase III son más grandes (de varios centenares a varios miles de personas) y duran más tiempo (de por lo menos 24 semanas a varios años). Además de observar la seguridad del medicamento y sus efectos secundarios, los estudios de fase III buscan evidencias concluyentes sobre la eficacia del medicamento. Estos estudios suelen ser esenciales para determinar si un medicamento va a ser aprobado.
Project Inform le hace un estrecho seguimiento al desarrollo de medicamentos contra el VIH., para poder ofrecerles así a las personas que viven con la enfermedad una información exacta y actualizada sobre los nuevos medicamentos que se están abriendo paso a través del proceso de desarrollo. Los activistas de los tratamientos del VIH utilizan el término "pipeline" (tubería) para referirse a la colección de todos los medicamentos que se encuentran en fase experimental. Este artículo ofrece una visión general de cada uno de los medicamentos más promisorios que se encuentran en la "pipeline." Ver el recuadro en esta página para más información acerca de las fases de los estudios clínicos.


Inhibidores de la Integrasa

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El MK-0518 es el primero de una clase completamente nueva de medicamentos llamados inhibidores de la integrasa, el cual está siendo desarrollado por Merck. En este momento se encuentra en estudios de fase III. En la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) de 2006 se presentó información alentadora sobre el MK-0518 en personas que ya habían utilizado terapias contra el VIH (llamadas personas experimentadas en el tratamiento). El estudio mostró que el medicamento era notablemente eficaz en reducir la carga viral en personas que eran altamente resistentes a casi todos los otros medicamentos contra el VIH.

Más información, esta vez sobre personas que tomaban terapia contra el VIH por primera vez, fue presentada en la Conferencia Internacional del SIDA (IAC, en inglés). Aún más información se presentó en la Conferencia Interciencias sobre Agentes Microbianos y Quimioterapia (ICAAC, por su sigla en inglés) en septiembre de 2006. Algunos de los informes más impactantes muestran que este medicamento parece reducir la carga viral más rápidamente que otros medicamentos potentes contra el VIH.

Otra observación también promisoria, de un estudio que comparó un régimen basado en el MK-0518 y uno basado en el popular medicamento efavirenz, concluyó que las personas tratadas con MK-0518 mostraron menos niveles de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo, mientras que el efavirenz, como la mayoría de los otros NNRTIs e inhibidores de la proteasa, aumentan ambos. Esto se considera un buen cambio puesto que muchas de las personas que toman medicamentos contra el VIH experimentan problemas de niveles altos de colesterol.

Aunque todavía queda mucho por aprender acerca del MK-0518, hasta ahora parece excepcionalmente potente y bien tolerado. El medicamento se toma en una sola pastilla, dos veces al día, y a diferencia de la mayoría de los inhibidores de la proteasa, no requiere el uso de Norvir (ritonavir) como fortificante. Merck anunció recientemente la apertura de un programa de acceso expandido. Esperamos que se envíe la información a la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para aprobación en 2007.

El GS-9137 es un inhibidor de la integrasa que le compite, desarrollado por Gilead Sciences. Actualmente se encuentra en estudios de fase II. Al principio de este año se presentó información sobre un estudio de fase I en personas VIH negativas. Ya se cerró el reclutamiento para el estudio de fase II en personas VIH positivas, comparando al GS-9137 y los inhibidores de la proteasa fortificados con Norvir. Este medicamento se toma una vez al día pero requiere fortificación con Norvir.

El inhibidor de la integrasa conocido actualmente como 364735 está siendo desarrollado por GlaxoSmithKline y Shinogi. La finalización de su estudio de fase I fue anunciada en la IAC 2006. Se espera información para mediados de 2007.


No Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (NNRTIs)

La etravirina (TMC-125) está siendo desarrollada por Tibotec Therapeutics y actualmente se encuentra en estudios de fase III. La información hasta el momento sugiere que es eficaz contra el VIH y resistente a los NNRTIs disponibles como el Sustiva (efavirenz) y el Viramune (nevirapina). Además de su estudio de fase III, la etravirina está siendo estudiada junto con el inhibidor de la proteasa recientemente aprobado, el Prezista (darunavir, TMC-114), en un estudio especial llamado DUET. Aunque este medicamento está diseñado para superar la resistencia de otros NNRTIs, las investigaciones han mostrado que el VIH que desarrolla resistencia a la etravirina también lo hace a otro NNRTI experimental de Tibotec, la rilpivarina (TMC-278). Así pues, si las personas utilizan etravirina ahora y eventualmente desarrollan resistencia, la rilpivarina seguramente dejará de ser una opción para ellos en el futuro. Un programa de acceso expandido a la etravirina se abrió recientemente.

La rilpivarina (TMC-278) de Tibotec Therapeutics se encuentra actualmente en estudios de fase II. Se presentó información en la CROI 2006 que muestra niveles adecuados del medicamento en la sangre (llamado farmacocinética) así como dificultad del VIH para desarrollar resistencia al medicamento. Igual que la etravirina de Tibotec, la rilpivarina está diseñada para superar la resistencia a los NNRTIs aprobados. Poco se conoce todavía sobre la potencia o los efectos secundarios de la rilpivarina. Ya se cerró el reclutamiento para un estudio de fase II en personas experimentadas en el tratamiento, y se espera que haya información para 2007.

El BILR-355 está siendo desarrollado por Boehringer Ingelheim y se encuentra actualmente en estudios de fase I/II. La información inicial sugiere que va actuar contra el VIH resistente a los NNRTIs aprobados. Está en curso un estudio de fase II para personas cuyos regímenes contra el VIH están fallando. El BILR-355 debe ser tomado con una dosis fortificante de Norvir. Todavía no hay información disponible sobre si el BILR-355 tiene resistencia cruzada con la etravirina y la rilpivarina.


Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (NRTIs)

El racivir está siendo desarrollado por Pharmasset y actualmente se encuentra en estudios de fase II. Este medicamento es muy similar al Epivir (lamivudina, 3TC) y al Emtriva (emtricitabina, FTC). El racivir actúa contra el virus de la hepatitis B así como contra el VIH. Las investigaciones iniciales sugieren que le toma más tiempo al VIH en desarrollar resistencia al racivir. Si la investigación posterior confirma esto, el racivir podría ser una alternativa atractiva para aquellos en terapia de primera línea. En este momento está en curso un estudio de fase II el cúal evalúa el racivir en personas con VIH resistente al Epivir.

La elbucitavina está siendo desarrollada por Achillion y actualmente se encuentra en estudios de fase II. En 2005, la información inicial sugirió que éste puede ser el primer medicamento contra el VIH que se tome una vez a la semana, aunque actualmente se está estudiando para tomarse una vez al día. En las dosis más altas (50 mg y 100 mg semanalmente) que se están estudiando para su administración una sola vez a la semana, el medicamento demostró ser demasiado tóxico, impidiendo peligrosamente el desarrollo de nuevas células en la médula ósea (lo que se llama toxicidad de la médula ósea). Esto obstaculizó el desarrollo del medicamento y la compañía está ahora estudiando las dosis más bajas (5 mg y 10 mg) administradas diariamente, con la esperanza de que este efecto secundario no constituya un problema.

La apricitavina (AVX754) está siendo desarrollada por Avexa Pharmaceuticals y está siendo estudiada en dos estudios de fase II en curso actualmente. Uno es una extensión de un estudio anterior y está evaluando la seguridad y la tolerancia en el largo plazo en personas que completaron dicho estudio. El segundo está examinando varias dosis de la apricitabina en personas cuyo VIH muestra evidencias de haber hecho la mutación M184V, la cúal está asociada con la resistencia a los NRTIs Epivir y Emtriva. La investigación inicial mostró que las personas que tomaron diferentes dosis de apricitabina tuvieron reducciones promedio de entre 1 a 1.6 log en sus niveles del VIH, lo cúal es similar a los niveles de supresión viral observada en medicamentos como el Epivir.


Inhibidores de Entrada

El maraviroc (UK-427-887) es un tipo de inhibidor de entrada llamado inhibidor de los CCR5. Está siendo desarrollado por Pfizer Pharmaceuticals y actualmente se encuentra en estudios de fase III. Se espera que el maraviroc sea el primero en su clase de inhibidores de los CCR5 cuando sea aprobado. Los resultados de los estudios efectuados hasta ahora demuestran que actúa bien tanto en personas nuevas al tratamiento del VIH como en aquellas con experiencia.

Una de las inquietudes con todos los medicamentos que interfieren con los CCR5 es que su uso podría inducir a que el VIH comience a utilizar otro punto de entrada llamado CXCR4. El VIH que utiliza los CXCR4 ha sido asociado con un avance más rápido de la enfermedad. Los datos de los estudios hasta ahora sugieren que el temido cambio solo ocurre en raras circunstancias y que éste no ha sido asociado con un avance más rápido de la enfermedad.

Uno de los interrogantes que aún quedan por despejarse sobre el maraviroc y otros inhibidores de los co-receptores (CCR5 y CXCR4) es si se debe usar y cuándo, una prueba de laboratorio para determinar quiénes se podrían beneficiar más de su uso. Este análisis de sangre se denomina ensayo de tropismo. Una presentación en la IAC 2006 sugiere que el maraviroc podría ser utilizado de manera segura por las personas con VIH que utiliza ambos receptores -- llamado virus de tropismo dual.

En este momento se está abriendo un programa de acceso expandido para el maraviroc. Los detalles sobre este programa serán publicados en el sitio web de Project Inform cuando se encuentren disponibles.

El vicriviroc (Schering-D) es otro inhibidor de los CCR5. Está siendo desarrollado por Schering-Plough y se encuentra actualmente en estudios de fase II. La investigación se ha retrasado debido a la inquietante información de que algunos de los voluntarios estaban desarrollando cáncer. Al final de 2005 un estudio que comparó al vicriviroc (tomado con otros medicamentos aprobados contra el VIH) al Sustiva (tomado también con otros medicamentos contra el VIH) tuvo que suspenderse debido a que un número significativamente mayor de personas tomando vicriviroc experimentó aumentos en su carga viral, en comparación a los que tomaron Sustiva. Más recientemente, una presentación en la IAC 2006 mostró buenas reducciones en la carga viral de las personas tomando vicriviroc. Sin embargo, lo preocupante fue el aumento de la tasa de cáncer observada en las personas que tomaron el medicamento. Esta tasa no fue lo suficientemente alta como para que el estudio fuera suspendido.

En este momento hay varios estudios en curso para el vicriviroc. Un estudio de fase II está evaluando dos dosis (20 mg y 30 mg, una vez al día) de vicriviroc tomado con otras terapias más tradicionales contra el VIH (las cúales suelen llamarse terapia de base optimizada contra el VIH, ya que en estos estudios los investigadores colaboran con los voluntarios para implementar regímenes potentes con los medicamentos existentes) en personas con resistencia a otros medicamentos contra el VIH. Otro estudio planificado que aún no ha reclutado voluntarios, es un estudio de fase III el cúal evalúa al vicriviroc en personas con VIH de tropismo dual.

El TNX-355 es un tipo de inhibidor de entrada llamado inhibidor de fusión. Está siendo desarrollado por Tanox Pharmaceuticals y actualmente se encuentra en estudios de fase II. Es una clase de proteína del sistema inmunológico, llamada anticuerpo monoclonal (mAB). Este particular anticuerpo artificial tiene como objetivo impedir que el VIH se fusione (adhiera) al receptor de la célula CD4+ que utiliza para entrar en ella. Se administra por medio de una aguja puesta en una vena del brazo, cada dos semanas. Esta vía de administración -- denominada infusión intravenosa -- podría ser restringida solo a personas con una vasta experiencia en los tratamientos y por la tanto carentes de otras opciones.

La información presentada hasta ahora sobre el TNX-355 ha sido algo confusa. Además de solo una modesta reducción en los niveles del VIH, faltó una respuesta vinculada a la dosis. Típicamente, mientras más medicamento se le suministra a una persona, mayor es la reducción en los niveles del VIH que ésta experimenta. Éste no ha sido el caso con el TNX-355. Aunque todas las implicaciones de este descubrimiento no se entiendan aún, plantea interrogantes tanto para los activistas como para los investigadores. Una última inquietud acerca del TNX-355 es cuál vaya a ser su costo una vez que se haya aprobado, el cúal se cree que va a ser bien alto.

Sin embargo, tales inquietudes no deben prevenir a los investigadores y las compañías de estudiar medicamentos como este. No sabemos todavía de dónde vendrá el próximo verdadero avance o qué vías de investigación van a conducir finalmente a la cura. Algunos enfoques tales como los medicamentos que requieren infusión intravenosa o que sean indebidamente costosos, pueden aún jugar un papel importante en el progreso general de la investigación del SIDA.

Nuevos métodos de producción podrían resolver los problemas de costos demasiado altos, mientras que nuevas formulaciones podrían resolver el problema de la frecuencia en las dosis. Por ejemplo, la versión actual del Fuzeon (enfuvirtide, T20) requiere dos inyecciones al día. Éste ha sido un obstáculo para muchas personas. Pero lo que se aprendió mientras se desarrollaba el medicamento ha llevado ahora a probar una nueva generación de productos que podrían requerir una dosis de una vez a la semana.

En teoría, las dosis de una vez al mes podrían algún día ser posibles. Por esto, debemos tener cuidado de no rechazar los nuevos enfoques debido a que su primera generación no sea exactamente la ideal. Los inhibidores de la proteasa de la primera generación tampoco eran tan buenos, pero la generación actual ha comprobado ser muy superior.

El PRO-140 es otro anticuerpo monoclonal, pero éste es más como el maraviroc y el vicriviroc puesto que es un inhibidor de los CCR5. El PRO-140, de Progenics Pharmaceuticals, se encuentra actualmente en estudios de fase I. Como el TNX-355, se administra a través de infusión intravenosa. La dosis exacta así como el horario de las dosis aún no han sido determinados.

La información presentada a comienzos de año muestra que a la dosis más alta dada a los voluntarios (5 mg/kg), el PRO-140 permaneció adherido a las células hasta por 60 días después de la infusión. Todavía no está claro qué quiere decir esto sobre la frecuencia con la que se le debe administrar a los pacientes, pero con seguridad no va a requerir de una dosis diaria. Los estudios que están en curso ayudarán a elegir la dosis óptima y el horario para la infusión. Debido a que se administra de manera intravenosa, es probable que se restrinja a las personas con abundante experiencia en el tratamiento. También hay inquietudes acerca de su costo en caso de ser aprobado, ya que otros medicamentos de este tipo han salido muy costosos.


Inhibidores de la Proteasa

El PPL-100 está siendo desarrollado por Ambrilia Biopharma y acaba de entrar a estudios de fase I. La información de estudios en tubos de ensayo y en animales sugiere que podría actuar contra el VIH que es resistente a otros inhibidores de la proteasa.

El brecanavir (GW640385) está siendo desarrollado por GlaxoSmithKline y actualmente se encuentra en estudios de fase II. El brecanavir debe tomarse con una dosis fortificante de Norvir. Los datos iniciales son alentadores. Los resultados de un estudio de etiqueta abierta (en el que los participantes sabían que estaban tomando el medicamento) sobre 31 personas en un período de 48 semanas tomando brecanavir más otros dos NRTIs fue presentado en 2005. Después de 24 semanas la mayoría de las personas tenía carga viral inferior a 50 copias. La reducción promedio en la carga viral fluctúo entre más de 3 log en las personas que tomaron los medicamentos contra el VIH por primera vez, hasta un poco más de 2 log en las personas con VIH resistente a los inhibidores de la proteasa. Los estudios de fase dos se encuentran ahora en curso.


Otros Tipos de Medicamentos Contra el VIH

El KP-1461 es un nuevo tipo de medicamento contra el VIH denominado nucleósido mutagénico competidor inhibidor de la transcriptasa inversa que está siendo desarrollado por Koronis Pharmaceuticals y actualmente se encuentra en estudios de fase I. A diferencia de otros medicamentos contra el VIH que buscan limitar la capacidad de mutar del virus, el KP-1461 actúa acelerando sus mutaciones. El objetivo principal es forzar al VIH a hacer tantas mutaciones que ya no puede reproducirse -- lo que se denomina mutagénesis terminal. El medicamento está apenas entrando a estudios en humanos, así que hasta la fecha poco se sabe sobre él. Este mecanismo único del medicamento plantea difíciles interrogantes acerca de cómo va a ser estudiado y evaluado. Ésta definitivamente es una investigación que hay que seguir.

El bevirimat es un inhibidor de la maduración que está siendo desarrollado por Panacos Pharmaceuticals. En la actualidad se encuentra en estudios de fase II. Los inhibidores de la maduración actúan en una etapa del ciclo de reproducción del VIH cercana a la que actúan los inhibidores de la proteasa. Mientras que los inhibidores de la proteasa actúan bloqueando físicamente a la enzima proteasa, los de maduración como el bevirimat actúan adhiriéndose a proteínas inmaduras del VIH y previniendo que la proteasa las corte. La información de un estudio de fase dos mostró que las personas que tomaban 200 mg de bevirimat, una vez al día, tenían una reducción promedio de 1 log en sus niveles del VIH. Un estudio de fase II en personas experimentadas en el tratamiento se encuentra ahora en curso.




  
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