La Combinación Doble: Aceptación y Polémica

¿Cuál es la verdadera ventaja?

Una de las dificultades experimentadas por las personas que toman IP y por los investigadores que tratan de elucidar la acción de estos fármacos en el cuerpo es que los IP a menudo no penetran en las células en grandes cantidades. No siempre se puede incrementar la dosis como solución a este problema, debido en gran parte a la toxicidad y a la capacidad de cada persona de ingerir más píldoras. No es sorprendente, por lo tanto, que la supresión completa del VIH dependa de un cumplimiento de al menos el 95% del horario de dosis y que incluso en personas que lo cumplen, las concentraciones in vivo de los IP todavía pueden resultar subóptimas.

En la actualidad, los fabricantes recomiendan la adición de ritonavir como estrategia para afrontar dichas restricciones. Actualmente, DuPont, Boehringer Ingelheim y Bristol-Myers están investigando la combinación con ritonavir como parte de sus programas de desarrollo de IP experimentales. Glaxo incluso ha implementado un estudio con 600 personas sobre la combinación con ritonavir para su nuevo profármaco de amprenavir, GW433908. Este profármaco es una formulación de amprenavir con mayor absorción, que supuestamente debería incrementar la concentración del IP en la sangre por sí mismo. En realidad, aunque la dosis es de sólo tres cápsulas compactas y ocasionó menos trastornos digestivos, GW433908 produjo las mismas concentraciones que la formulación estándar de amprenavir, a pesar de haber implementado diversos incrementos de dosis.

En esta situación confusa de diferentes combinaciones y dosis, es difícil determinar con certeza cuál es la más eficaz o segura. Por ahora, ha habido pocos estudios clínicos que comparen los regímenes IP con ritonavir contra regímenes con un solo IP. Con la posible excepción de Kaletra, no se ha demostrado todavía que la adición de ritonavir a otro IP produzca un avance clínico sustancial en la lucha para controlar la replicación del VIH.

Obviamente, el campo está repleto de implicaciones comerciales, y cada empresa implicada está intentado recopilar datos que apoyen el uso de dosis más altas de su fármaco en particular y de menos ritonavir. Pero con escasos datos clínicos a su disposición, la base necesaria para poder desarrollar y determinar la seguridad y eficacia de los IP con ritonavir recae sobre la evaluación de la diferencia entre las concentraciones mínimas en la sangre y la concentración de fármaco necesaria para suprimir el VIH. Ambas determinaciones se miden con métodos muy diversos y son vulnerables a una variedad de interpretaciones.

Por ejemplo, dependiendo de la determinación que se use, la combinación de saquinavir/ritonavir puede resultar inferior en cuanto a las concentraciones de fármaco obtenidas. Por está razón, no es sorprendente que los científicos de Hoffman-La Roche cuestionen la validez de las técnicas de determinación de otras compañías farmacéuticas. Señalan que la diferente metodología puede ocasionar enormes diferencias en la determinación de concentraciones mínimas en la sangre, en las concentraciones inhibitorias, y en el acoplamiento a proteínas sanguíneas (que absorben la mayoría del IP ingerido). Estos investigadores sugieren reducir en lo posible las aproximaciones en el laboratorio y determinar la auténtica actividad y las verdaderas concentraciones de fármaco en la sangre en personas normales durante su vida cotidiana.

Pero ningún método utilizado hasta ahora ha logrado determinar la cantidad de fármaco que penetra en las células. En el análisis final, las concentraciones intracelulares del fármaco parecen ser de importancia vital, y las aproximaciones de dichas concentraciones impulsan hacia el campo de la especulación la evaluación del uso adicional de ritonavir. La concentración intracelular depende de la actividad de la glucoproteína P, la cual se localiza en las membranas celulares para expulsar los IP además de otros compuestos "indeseables". Los IP se ven afectados por esta bomba celular en varios grados, tanto en los leucocitos como en el sistema digestivo, donde la glucoproteína P en las membranas reduce la absorción de los IP.

Hay indicios de que ritonavir bloquea la actividad de la glucoproteína P de forma paralela al bloqueo de la enzima hepática CYP3A4 que descompone los IP. No se ha definido con precisión el grado de esta inhibición de la glucoproteína en los distintos tipos de células. Además, todavía no hay pruebas clínicas concluyentes de que el bloqueo de la glucoproteína P pueda aumentar la actividad anti-VIH de los IP. Hay de hecho algo de constreñimiento que un efecto opuesto pudiera negar cualquier beneficio potencial el laboratorio, las células con niveles elevados de glucoproteína P resistieron mejor la penetración e infección por el VIH.

También se requieren más estudios con humanos para determinar los riesgos totales de la adición de ritonavir. Los IP han sido asociados a una gran cantidad de efectos secundarios metabólicos, particularmente a acumulación adiposa, o lipodistrofía, así como a desequilibrios del azúcar en la sangre (aunque por ahora se han observado pocos casos de diabetes). Las combinaciones de IP con ritonavir usualmente ocasionan una reducción de la concentración máxima de los IP potenciados, tradicionalmente responsables de la mayoría de los efectos secundarios. Al mismo tiempo, ritonavir incrementa la exposición total a los IP potenciados y su concentración mínima, aunque que no se ha determinado todavía cómo afectará este hecho a la toxicidad a largo plazo. Algunos expertos también están preocupados de que la exposición a dosis bajas de ritonavir pueda llevar al desarrollo de resistencia a ritonavir, y por lo tanto a otros IP.

Además, es preciso considerar los efectos a largo plazo de ritonavir sobre el hígado, que pueden ser fundamentales para el desarrollo de lipodistrofía debido a sus funciones reguladoras sobre los lípidos y el azúcar. Ritonavir se destaca particularmente por su capacidad de incrementar los lípidos en la sangre, lo cual aumenta el riesgo de provocar enfermedad cardíaca. Además de los incrementos de lípidos, la incidencia de inflamación hepática, determinada por la concentración de enzimas hepáticas en la sangre, también ha resultado elevada en estudios sobre el uso de ritonavir como compuesto aditivo de los IP.

Lo más preocupante es el hecho de que ritonavir aumenta las concentraciones de muchos fármacos, no sólo de los IP. No se ha definido bien el grado de estos cambios: el folleto de información de ritonavir incluye una extensa lista de interacciones entre el IP y otros medicamentos, entre las cuales una gran cantidad está poco definida incluso para la dosis estándar de ritonavir de 600 mg dos veces al día. Entre los medicamentos problemáticos se encuentran algunos de los compuestos comunes empleados para reducir los lípidos, los cuales son necesarios para contrarrestar los efectos del propio ritonavir. Tales interacciones pueden crear situaciones potencialmente mortales, como en el caso de sildenafil (Viagra), cuya exposición total, o área debajo de la curva (ADC), aumenta en 11 veces con la dosis completa de ritonavir. (De acuerdo con Cristina Gruta, PharmD, del Hospital General de San Francisco, la dosificación de sildenafil se limita a 28 mg cada 48 horas para personas que tomen un régimen con ritonavir, con objeto de minimizar el riesgo de sufrir una toxicidad adversa grave y potencialmente mortal. Advierte de que toda persona que tome sildenafil junto con cualquier régimen con ritonavir debe consultar con su médico sobre posibles interacciones).

En cuanto a las inhibiciones de la glucoproteína P, se sabe incluso menos. La inhibición de esta glucoproteína podría permitir que penetren en las células más fármacos y sustancias tóxicas. Esto también esquivaría las barreras sanguíneo-cerebrales y maternas-fetales (uterinas) que proveen protección especial a estas áreas corporales vitales.

En definitiva, sabemos que la dosis baja de ritonavir puede con frecuencia mejorar las concentraciones sanguíneas del IP potenciado, pero que también puede complicar el control médico de las personas VIH positivas, que pueden estar tomando una gran variedad de medicamentos para otras afecciones físicas y psicológicas tanto relacionadas como no relacionadas con el VIH en sí. Este complejo empleo de medicamentos aumenta con frecuencia con la edad, ya que en muchos casos hay que usar más medicamentos para otras afecciones crónicas no relacionadas directamente con el VIH.

Finalmente, ¿qué puede pasar cuando un régimen doble IP con ritonavir como aditivo resulta insuficiente o deja de funcionar? La adición de ritonavir al régimen puede crear presión de evolución que favorezca cepas del VIH que sean resistentes a ritonavir además de al IP potenciado, particularmente si no se ha experimentado supresión vírica completa. Estas mutaciones de resistencia asociada con ritonavir se observaron con frecuencia en un pequeño estudio de personas que tomaron 600 mg de saquinavir tres veces al día (en la formulación de menos absorción [Invirase]) más 100 mg de ritonavir dos veces al día. El desarrollo de mutaciones resistentes puede resultar de mayor preocupación conforme avanza el tratamiento: el año pasado, investigadores holandeses declararon que las concentraciones de saquinavir se redujeron sustancialmente en seis personas que tomaron 400 mg de saquinavir/400mg de ritonavir por más de un año. El promedio de cambio en la concentración mínima de saquinavir fue del 30%, con un efecto incluso mayor sobre las concentraciones máximas. Sólo un participante tuvo una carga vírica detectable a lo largo del estudio, lo cual sugiere un incremento de la resistencia metabólica a saquinavir entre los seis participantes, más que problemas de cumplimiento.

Los fármacos IP como clase tienen un defecto grave: la cantidad de fármaco que logra penetrar en la sangre y las células es demasiado pequeña. La adición de ritronavir es una forma obvia de solucionar este problema y permitir que el IP potenciado por ritonavir alcance su potencial antirretrovírico. Pero con excepción de Kaletra, no se ha establecido con claridad la dosis apropiada o el horario de dosis para una combinación doble de IP con ritonavir. Se sabe incluso menos sobre el valor comparativo de cada combinación, y menos sobre sus efectos secundarios a largo plazo. Por ahora, el uso de ritonavir como aditivo se ha vuelto popular, particularmente para regímenes de segunda línea, pero su popularidad es el resultado en gran parte de experimentación particular en lugar de datos resultantes de estudios de diseño riguroso.

A pesar de todo, debe destacarse que el comité experto de médicos que asesora al Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) ha incluido ritonavir más saquinavir o indinavir entre las combinaciones "altamente recomendadas" en sus pautas actualizadas del tratamiento anti-VIH para adultos y adolescentes.

Debe considerarse experimental la mayoría de las combinaciones dobles IP con ritonavir discutidas en este artículo. No se han mencionado todos los cambios en efectos secundarios o concentraciones de cada combinación en la sangre, particularmente el tratamiento de combinación con un INNTR. Consulte siempre con un médico experimentado antes de aplicar cambios de dosis en cualquier régimen.

Dave Gilden es Director de Servicios de Información de Tratamiento en amfAR.