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La Combinación Doble: Aceptación y Polémica

8 de Julio 2001

Índice


Introducción

Las píldoras

Durante los últimos años, se ha visto un incremento en el empleo de combinaciones TARGA que contienen dos inhibidores de proteasa (IP), usualmente ritonavir (Norvir) más otro IP. La función principal de ritonavir en dichas combinaciones no consiste en atacar más al VIH, sino de potenciar la concentración del segundo IP en la sangre, reducir la cantidad diaria de píldoras, simplificar el horario de dosis, y mejorar así el cumplimiento al régimen.

A principios de los años 90, los investigadores de los Laboratorios Abbott tuvieron que afrontar un obstáculo significativo. Su molécula A77003 ejercía un potente efecto contra el VIH en el tubo de ensayo, pero en el cuerpo humano se descomponía rápidamente. Su semivida era de tan sólo 30 minutos (la semivida es el tiempo requerido para que la mitad de un compuesto sea eliminada del cuerpo). Ni siquiera una infusión de 24 horas logró mantener una concentración sanguínea adecuada y ocasionó graves irritaciones en las venas del punto de infusión. En respuesta a este inconveniente, los científicos de Abbott alteraron la estructura de la molécula, lo cual dio lugar a una molécula con mayor potencia inhibidora contra la enzima proteasa del VIH. También ejerció potente efecto inhibidor sobre la enzima hepática CYP3A4, la cual descompone y elimina A77003, además de las moléculas de muchos otros fármacos.

El 1 de marzo de 1996, dos semanas antes de la aprobación de indinavir (Crixivan) y menos de tres meses después de la aprobación de saquinavir (comercializado primero como Invirase y luego en formulación reconstituida como Fortovase), la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE.UU. (en inglés: FDA) aprobó el IP reconstituido de Abbott, denominado ritonavir. A pesar de que la dosis recomendada era de 600 mg dos veces al día, ritonavir resultó ser uno de los IP más criticados debido a la amplia gama de efectos secundarios producidos por esa dosis, entre otros entumecimiento de los labios y de ciertas áreas cutáneas, elevaciones de lípidos (grasa) en la sangre, concentración elevada de enzimas hepáticas (señal de daños en el hígado), diarrea, y molestias intestinales (incluyendo regurgitación del extraordinariamente amargo ritonavir).

Tanto indinavir como saquinavir también han mostrado problemas. Uno de ellos, bien conocido por los investigadores de Abbott, fue su concentración relativamente baja en la sangre. Saquinavir produjo resultados excelentes en laboratorio, pero en su formulación Invirase, el cuerpo absorbió el fármaco de manera inadecuada (sólo absorbió el 4% de la dosis) y casi todo el fármaco fue procesado por el hígado inmediatamente después de ser ingerido. Invirase resultó ser por lo tanto de poca eficacia en el organismo, con efectos antivíricos parecidos a los efectos del monotratamiento con ddC (Hivid). La nueva formulación Fortovase, comercializada a los dos años, mostró una mejor absorción que Invirase, pero la dosis era de seis cápsulas grandes tomadas tres veces al día, lo cual resultaba algo molesto para los pacientes.

La dosis recomendada de indinavir (800 mg cada ocho horas, en dos a cuatro cápsulas) tuvo la limitación de concentrarse de forma sólida en los riñones durante la excreción, ocasionando una afección dolorosa llamada nefrolitiasis, o cálculos renales. Entretanto, el hígado también eliminaba indinavir con tanta rapidez que la concentración sanguínea se reducía en un 98% antes de que hubiera que tomar la siguiente dosis. La concentración mínima de fármaco en el cuerpo resulta por lo tanto tan baja en algunas personas que puede obstaculizar significativamente su eficacia antivírica; por esta razón, debe tomarse indinavir cada ocho horas sin falta. Aunque el control de la concentración de fármaco (también conocido como control terapéutico) puede tener ventajas potenciales, no se ha determinado una gama precisa de concentración farmacéutica para los IP o cualquier otra clase de fármacos anti-VIH que sea eficaz sin ocasionar toxicidad. Y si la concentración intracelular de los IP (la concentración de fármaco dentro de las células) resulta ser más importante que su concentración en la sangre, entonces es de suponer que no sería útil controlar la concentración en la sangre.

Las concentraciones de indinavir también varían entre personas e incluso en la misma persona de un día a otro. Un reciente estudio sobre la combinación de AZT (Retrovir)/3TC (Epivir)/indinavir en Tailandia descubrió que el control de la concentración de indinavir en la sangre fue de eficacia marginal en la cuarta parte de los participantes. En un estudio holandés de un año de duración sobre el mismo régimen, las recidivas virícas (incrementos de la carga vírica) fueron más frecuentes en personas que tenían concentraciones reducidas de indinavir en la sangre (el 33%), en comparación con las que mostraban concentraciones más elevadas (el 15%). La recidiva vírica también es común particularmente en personas con historial de tratamiento pre-TARGA que haya inducido la formación de VIH resistente y haya limitado la eficacia de los análogos nucleósidos (INTR) en regímenes que incluyen indinavir.


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Este artículo era proporcionada por San Francisco AIDS Foundation.
 
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