La Combinación Doble: Aceptación y Polémica

Regímenes de indinavir más ritonavir

La combinación de ritonavir más indinavir ha demostrado un efecto de estabilización sobre la concentración de indinavir en la sangre, produciendo así menos variabilidad. Por lo general, la dosis reducida de indinavir (combinada con ritonavir) puede ocasionar menos toxicidad renal y mayor eficacia. Puesto que los cambios en actividad hepática (por ejemplo, los procesos metabólicos) son la causa principal de variabilidad en la concentración de indinavir, la adición de ritonavir podría favorecer la estabilización de dicha concentración, aunque hay muchas causas todavía no identificadas que pueden ocasionar variabilidad farmacocinética en las personas.

Sin embargo, Merck & Co., empresa fabricante de indinavir, se mostró poco interesada en apoyar un estudio sobre la combinación de indinavir/ritonavir y sugirió el uso de una dosis simplificada de 1.200 mg de indinavir, dos veces al día. También realizó un controvertido estudio donde intentó comprobar la eficacia de este régimen en comparación con la dosis estándar de 800 mg tres veces al día. A pesar de sus esfuerzos, los resultados iniciales del estudio demostraron una elevada incidencia de recidivas víricas en personas que estaban tomando indinavir dos veces al día. Merck suspendió el estudio en septiembre de 1997 y advirtió al público sobre los peligros de tomar indinavir dos veces al día, lo cual había ganado popularidad entre la comunidad VIH positiva. Sólo después de esta lamentable situación, Merck empezó a apoyar la idea de combinar indinavir con ritonavir.

Entretanto, Abbott tenía esperanzas de duplicar el éxito logrado con la combinación de saquinavir/ritonavir. En la primavera de 1998, los científicos de la empresa publicaron formalmente los datos iniciales sobre ritonavir/indinavir, en dosis de 400 mg dos veces al día. La combinación produjo un promedio de exposición a indinavir de casi la misma concentración que el horario estándar de las dosis de indinavir solo. Las concentraciones máximas de indinavir se redujeron, mientras que las concentraciones mínimas entre dosis aumentaron en al menos 10 veces, reduciendo así el plazo de oportunidad de replicación del VIH (al menos, si el virus individual carecía de mutaciones de resistencia al fármaco, y suponiendo un cumplimiento y absorción perfectos). Además, el tomar los fármacos con comida no ejerció efecto alguno sobre la concentración de indinavir. Indinavir no puede tomarse sin ritonavir con comida, ya que las comidas completas (de altas calorías) interfieren en su absorción.

A pesar de estos datos alentadores, es preciso señalar que este estudio de interacción se llevó a cabo en personas VIH negativas. Un estudio alemán realizado con posterioridad evaluó a 92 personas VIH positivas sin historial de tratamiento que tomaron 400 mg de ritonavir y 400 mg de indinavir dos veces al día junto con dos INTR. El promedio de las cargas víricas basales fue de 401.000 copias/mL. Resultaron disponibles 48 semanas de datos sobre 88 participantes, incluyendo 24 que dejaron el estudio. Alrededor del 90% de los participantes que continuaron en el estudio, o el 70% de los 88, experimentaron reducciones de la carga vírica por debajo de 80 copias/mL a las 48 semanas. Pero el desarrollo de la formulación comercial de indinavir con ritonavir se retrasó cuando las complicaciones de producción en junio de 1988 impulsaron a Abbott a suspender por un año la disponibilidad comercial de la formulación en cápsula de ritonavir. La decisión de Abbott obligó a las personas en tratamiento con ritonavir a tomar la amarga formulación líquida hasta que resultase disponible la nueva cápsula en el verano de 1999.

En el último año se ha registrado una gran cantidad de nuevos datos sobre varias combinaciones de estos dos IP, particularmente durante la 8ª Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) celebrada del 4 -- 8 de febrero en Chicago. En esta conferencia se presentaron informes sobre dos estudios patrocinados por Abbott que evaluaron el cambio de combinaciones con indinavir en dosis de tres veces al día a combinaciones con indinavir/ritonavir en dosis de dos veces al día.

El primer estudio se llevó a cabo en personas con el VIH suprimido a consecuencia del tratamiento. Se descubrió que los participantes mantuvieron su supresión vírica hasta la semana 25, sin importar si cambiaron de regímenes de sólo indinavir al régimen de indinavir/ritonavir, 400 mg/400 mg dos veces al día. De las 332 personas seleccionadas para recibir esta combinación de IP doble, el 35% dejó el estudio, comparado con el 31% de los 83 que siguieron tomando sólo indinavir. El segundo estudio inscribió a 37 personas con cargas víricas detectables, de entre 50 a 50.000 copias/mL, quienes recibieron, en lugar de indinavir solo, 400 mg de indinavir más 400 mg de ritonavir. Más de la mitad de los participantes dejó el estudio. De los 16 que llegaron a completar las 48 semanas, el 38% experimentó reducción en su carga vírica por debajo de 50 copias/mL. En ambos estudios, la única toxicidad grave observada fue la de elevaciones de lípidos en la sangre, las cuales contribuyeron en gran parte a las suspensiones por parte de los participantes, particularmente entre aquellos que tomaron ritonavir. Las afecciones renales asociadas con indinavir (nefrolitiasis) o el aumento de la bilirrubina fueron poco comunes, aunque debe señalarse que ambos estudios inscribieron sólo a participantes con un historial exitoso en cierto modo de empleo de indinavir. Se presume que aquellos susceptibles a dichos efectos secundarios (por ejemplo, que desarrollaron nefrolitiasis mientras tomaban el fármaco en una etapa anterior al estudio) fueron excluidos.

Las incidencias elevadas de suspensión entre aquellos que tomaron indinavir/ritonavir en estos dos estudios fueron debidas en su mayoría a los efectos secundarios. Al igual que con saquinavir/ritonavir, puede moderarse la incidencia reduciendo la dosis de ritonavir e incrementando la dosis de indinavir. Esta es la estrategia promocionada por muchos estudios recientes patrocinados por Merck.

En uno de estos estudios, 72 participantes habían tomado indinavir previamente pero no experimentaron supresión vírica adecuada con el empleo de un régimen que contuviera al menos un IP. En el estudio recibieron indinavir/ritonavir dos veces al día en dosis de 800 mg/200 mg (47 participantes) o de 400 mg/400 mg (25 participantes). También recibieron INTR de apoyo y en dos tercios de los participantes, INNTR. Los resultados provisionales a las 24 semanas demostraron que 24 de los 44 participantes (el 55%) que habían tomado el régimen de 800 mg/200 mg mostraron reducciones en sus cargas víricas por debajo de 400 copias/mL, comparado con 8 de los 24 (el 33%) que habían tomado 400mg/400mg.

El estudio Tai inscribió a 106 participantes cuyo tratamiento previo había sido AZT más ddI (Videx) o ddC. Los participantes recibieron AZT, 3TC, e indinavir, con o sin ritonavir, por 48 semanas. La combinación de indinavir/ritonavir consistió en 800 mg de indinavir más 100 mg de ritonavir, ambos tomados dos veces al día. El promedio basal de carga vírica fue de 10.000 copias/mL, mientras que el promedio de CD4 al inicio del estudio fue de 168 linfocitos/mm³.

No se documentaron ventajas aparentes en las incidencias de supresión vírica en favor de la combinación, aunque el empleo de indinavir/ritonavir sí permitió que los participantes pudieran deshacerse de la dosis del mediodía y de la necesidad de tener el estomago vacío, que son condiciones necesarias con el régimen de indinavir sólo. Después de 48 semanas, los resultados víricos en las secciones de sólo indinavir e indinavir/ritonavir fueron equivalentes: alrededor del 60% manifestó menos de 50 copias/mL del ARN del VIH. Las incidencias de reacciones adversas fueron casi las mismas, con la sección de indinavir/ritonavir manifestando una incidencia un poco más elevada de efectos secundarios relacionados con indinavir, como nefrolitiasis y niveles elevados de bilirrubina. (Debe señalarse que la elevación de la bilirrubina causada por indinavir es casi siempre asintomática). El 16% de la sección de indinavir y el 18% de la sección de indinavir/ritonavir dejó el estudio, mientras que las reacciones adversas requirieron reducciones de dosis o suspensiones del tratamiento en el 36% de aquellos en la sección de indinavir y en el 44% de la sección de indinavir/ritonavir. El estudio alemán de INTR más la misma combinación de indinavir/ritonavir también está registrando una incidencia elevada de nefrolitiasis (el 19,3% de 54 participantes a las 24 semanas).

Uno de los beneficios potenciales de añadir ritonavir a indinavir es que puede facilitar la toma de los IP en una dosis por día. Un estudio holandés investigó esta posibilidad en 11 personas con un historial de incumplimiento de regímenes con horarios de dosis más complicados. El estudio también inscribió a cinco personas sin historial de tratamiento que expresaron la firme preferencia de tomar un régimen de una dosis. Los participantes recibieron 1.200 mg de indinavir más 400 mg de ritonavir una vez al día (un total de siete cápsulas). También tomaron un fármaco con dosis de al menos una vez al día (alguna combinación de 3TC, d4T, nevirapina, y/o efavirenz; debe señalarse que la dosis de una vez al día de nevirapina y los INTR se considera experimental). En los resultados preliminares de seis meses de estudio, no se documentaron toxicidades graves relacionadas con los IP. Con un promedio de cargas víricas iniciales de 280.000 copias/mL, ocho de los primeros nueve participantes experimentaron reducciones víricas por debajo de 500 copias/mL después de seis meses de tratamiento.

Sin embargo, los cambios de diez veces en las concentraciones de indinavir observados en este estudio significaron que tales concentraciones excedieron con frecuencia el límite de toxicidad de indinavir documentado en el estudio Tai. Los resultados provisionales de un estudio estadounidense similar en diez personas indicaron que los niveles de lípidos también habían aumentado en la mayoría de los participantes. Entre los seis participantes que siguieron con el estudio después de seis meses, uno desarrolló síntomas de nefrolitiasis.

Un estudio de Merck evaluó una combinación de una vez al día de 1.200 mg de indinavir/200 mg de ritonavir en 40 participantes, sin historial de tratamiento. Los resultados demostraron concentraciones en la sangre que resultaron sólo un poco más bajas que en estudios de 1.200 mg/400 mg. Ocho participantes dejaron el estudio, y para la semana 24, 28 de los 32 participantes que quedaban mostraron cargas víricas menores de 400 copias/mL (21 estaban por debajo de 50 copias/mL). Un participante desarrolló síntomas de nefrolitiasis, y por lo general se documentaron elevaciones en los niveles de lípidos (particularmente de colesterol) después de seis meses de tratamiento.

Finalmente, un estudio francés ha llevado la combinación de indinavir/ritonavir al extremo en sus intentos de descubrir una formulación conveniente y segura. Este estudio retrospectivo multicéntrico revisó las fichas médicas de 431 personas que estaban tomando indinavir/ritonavir en varias combinaciones de dos veces al día: 400 mg/100 mg (103 personas); 400 mg/400 mg (83 personas); 600 mg/100 mg (76 personas); y 800 mg/100 mg (169 personas). (De acuerdo con los investigadores, algunos médicos habían reducido la dosis de indinavir en algunos de sus pacientes debido a reacciones adversas). Los investigadores también determinaron las concentraciones de indinavir en la sangre para cada persona; las concentraciones variaron en gran medida entre cada régimen, pero usualmente resultaron superiores al límite de eficacia. Debe observarse que la concentración dependía de la dosis de indinavir, pero no de la dosis de ritonavir. No se descubrieron diferencias significativas generales entre las combinaciones de 400 mg/100 mg y 400 mg/400 mg. En comparación con la dosis de 800 mg de indinavir tres veces al día, la combinación de 400 mg/100 mg dos veces al día produjo concentraciones dos veces más elevadas en la concentración mínima de indinavir y reducciones en 2,5 veces de la concentración máxima, lo cual potencialmente puede mejorar la eficacia y reducir la toxicidad.

En el estudio francés, 71 personas con toxicidad relacionada con los fármacos y concentraciones elevadas de indinavir redujeron su dosis de indinavir. Aunque se redujeron las dosis de indinavir, también se redujo la frecuencia de efectos secundarios y la posibilidad de experimentar recidivas víricas. Entre los 29 participantes con resultados víricos documentados, 22 tuvieron cargas víricas que permanecieron por debajo de 200 copias/mL o que se redujeron a ese nivel. Las cargas víricas de dos personas disminuyeron en un logo (el 90%) pero permanecieron por encima de 200 copias/mL y en otros cinco, la carga vírica no cambió de manera apreciable.

En la actualidad se está planeado un estudio prospectivo. (En EE.UU., el estudio ACTG 5055, patrocinado por el gobierno, está comparando una combinación de 800 mg/200 mg de dos veces al día contra 400 mg/400 mg en 50 personas que no experimentaron supresión vírica con el empleo del tratamiento con sólo saquinavir, nelfinavir [Viracept], o amprenavir [Agenerase].) Dependiendo de su nivel de éxito, y teniendo en cuenta los datos del estudio francés ya mencionado, la combinación de 400 mg de indinavir/100 mg de ritonavir sería revolucionaria en cuanto a conveniencia (dos cápsulas dos veces al día) además de por su tolerancia, lo cual se presume mejorará el cumplimiento. También sería relativamente económico: la mitad del precio (en dólares estadounidenses) de la dosis estándar de 800 mg tres veces al día de sólo indinavir, o alrededor del mismo precio que un INTR.

Un tema recurrente sobre la combinación de 400 mg/400 mg de indinavir/ritonavir es la práctica inexistencia de incidencia de cálculos renales, a diferencia de las otras dosis de combinación. Además, esto parece persistir se ingieran o no fluidos adicionales, lo cual es estándar para todas las demás dosis de dos veces al día de indinavir/ritonavir y para la dosis aprobada por la FDA de tres veces al día de indinavir sin ritonavir.