La Combinación Doble: Aceptación y Polémica

La adición de ritonavir como refuerzo

En la primavera de 1996, ya se había establecido que debido a sus limitaciones, tanto saquinavir (Invirase) como ritonavir (empleado como monotratamiento) probablemente resultarían de poco interés comparados con indinavir. A pesar de ello, sus efectos complementarios -- su margen de tolerancia comparativa e inhibición del metabolismo hepático (del hígado) -- hicieron surgir la idea de combinar los fármacos en dosis reducidas. Ritonavir es capaz de aumentar el efecto de saquinavir a través de su efecto inhibidor sobre el metabolismo hepático, lo cual eleva en 20 veces o más la concentración de saquinavir en la sangre. Esto permite una reducción significativa de la dosis de saquinavir de 600 mg tres veces al día a 400 mg dos veces al día, reduciendo así también la incidencia de efectos secundarios.

En abril de 1996, un estudio sobre saquinavir/ritonavir inscribió a los participantes bajo la supervisión del Doctor William Cameron, especialista en SIDA de la Universidad Ottawa. Este estudio inscribió a 141 participantes con números CD4 entre 100 y 500 linfocitos por mm³ y sin historial de uso de IP. Inicialmente, la cohorte tomó uno de los cuatro regímenes siguientes: 400 mg de ritonavir/400 mg de saquinavir dos veces al día; 600 mg de ritonavir/ 400 mg de saquinavir dos veces al día; 600 mg de ritonavir/600 mg de saquinavir dos veces al día; o 400 mg de saquinavir/400 mg de ritonavir tres veces al día. No se emplearon INTR de apoyo por el momento, pero los participantes podían recibir tales fármacos adicionales si sus cargas víricas no se habían reducido por debajo de 200 copias/mL a la semana 12 o si habían mostrado recidivas superiores a este nivel. (A partir de la semana 48, pudieron añadir fármacos adicionales a través de sus médicos privados). En casos de intolerancia, se permitió reducir la dosis de saquinavir y/o ritonavir.

A la semana 48, alrededor del 90% de los participantes experimentaron cargas víricas menores de 200 copias/mL independientemente de cuál había sido su régimen inicial. Para entonces, una cuarta parte de la cohorte original había dejado el estudio. De aquellos que permanecieron en el estudio, para finales del primer año, casi la mitad (52 de 106 personas) estaba tomando el régimen de 400mg/400 mg dos veces al día, y 26 estaban tomando otros INTR suplementarios, en su mayoría d4T (Zerit) más 3TC. Estas cifras se mantuvieron estables durante el resto del estudio. A la semana 44, el 88% de los participantes restantes mostraron cargas víricas menores de 200 copias/mL. El 60% estaba tomando el régimen de 400mg/400mg y otras 21 personas habían añadido otros INTR. El régimen de 600 mg/600mg y los regímenes de tres veces al día produjeron incidencias muy elevadas de intolerancia.

Pero, ¿por qué debemos conformarnos con la combinación de 400 mg de ritonavir/400 mg de saquinavir? Si reducimos incluso más la dosis de ritonavir e incrementamos saquinavir para compensar, ¿no conseguiríamos un régimen más tolerable que conservaría como mínimo la misma eficacia? Los científicos de Abbott han estado en contra de tales sugerencias desde 1996. Durante una reunión comunitaria realizada ese año durante la XI Conferencia Internacional sobre el SIDA en Vancouver, Canadá, y en otras reuniones similares, los portavoces de Abbott argumentaron que la combinación de IP doble requería algo del efecto antivírico producido por ritonavir. La concentración de saquinavir todavía resultaba marginal para algunas personas incluso en combinación con ritonavir. Además, la combinación de IP podría demostrar algo de sinergia anti-VIH (efectos potenciados) debido al hecho de que se necesitan vías de mutación con una cierta variación para reducir la susceptibilidad del VIH a cada uno de dichos fármacos. Asimismo, la protección genética conferida contra la resistencia a los fármacos y la insuficiencia del tratamiento podría resultar mayor en las dosis de 400 mg/400mg empleadas por el estudio.

A pesar de esto, Hoffman-La Roche, fabricante de saquinavir, recientemente añadió leña al fuego cuando se declaró a favor de reducir la dosis de ritonavir. A partir de la introducción de Fortovase, Roche ha intentado reducir la cantidad de píldoras y el horario de tres veces al día de esta formulación a través del uso de varias "minidosis" de ritonavir. Los investigadores de Roche están actualmente realizando ensayos con la combinación de dos veces al día de 1.000 mg de saquinavir más 100 mg de ritonavir y la combinación de una vez al día de 1.600 mg de saquinavir más 100 mg de ritonavir.

Un estudio reciente de datos disponibles investigó el régimen de 1.000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir dos veces al día más efavirenz (Sustiva) en 32 personas. Al inscribirse, ninguno de los participantes había conseguido suprimir su carga vírica con el empleo de su primer régimen de IP (nivel vírico basal mayor de 5.000 copias/mL). Los participantes carecían de historial de uso de saquinavir o de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTR). A la semana 48, el 56% mostró cargas víricas menores de 50 copias/mL.

Hoffman-La Roche está patrocinando actualmente un estudio de un año de duración que comparará 1.000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir, la dosis preferida de Roche, con 800 mg de indinavir/100 mg de ritonavir, ambos regímenes de dos veces al día, en 300 participantes con y sin historial de tratamiento. Se están finalizado planes para un estudio parecido que comparará el mismo régimen con la dosis estándar de Kaletra (400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir).