La Combinación Doble: Aceptación y Polémica

Kaletra: Abbott se une a los juegos

El pasado 15 de septiembre, la FDA anunció la aprobación de un nuevo fármaco anti-VIH, la nueva formulación IP de Abbott, Kaletra. Cada cápsula de Kaletra contiene la combinación de 133 mg del nuevo IP lopinavir (anteriormente conocido como ABT-378) más 33 mg de ritonavir. Lopinavir es un IP de alta potencia activo contra algunas cepas del VIH resistentes a los IP. Pero sin la adición de ritonavir, la concentración de lopinavir en la sangre -- que nunca ha resultado elevada -- decae a niveles insignificantes a las cuatro o cinco horas de ser ingerido. Sin embargo, esta concentración reducida permanece muy sensible a la presencia de ritonavir.

Normalmente, se toman tres cápsulas de ritonavir (un total de 400 mg de lopinavir más 100 mg de ritonavir) dos veces al día. Con esta dosis, la misma Abbott ha prestado su apoyo a la estrategia de la "minidosis" de ritonavir, abandonando su insistencia anterior sobre la necesidad de aumentar la actividad de otros IP con 400 mg de ritonavir.

Abbott declara que el empleo de ritonavir en un régimen de dos veces al día también ocasiona una elevación en la concentración plasmática de lopinavir que es al menos 75 veces más alta que la requerida para suprimir el VIH normal de tipo salvaje (sin mutaciones) en un 50%. A esa concentración, lopinavir quizás podría suprimir el VIH que contenga mutaciones que confieran resistencia al fármaco. Estas declaraciones por parte de la empresa fabricante se basan en ensayos con cultivos celulares; los últimos indicios, sin embargo, apuntan al buen funcionamiento de Kaletra en humanos.

En personas sin tratamiento previo, un estudio en fase III de 653 participantes comparó el régimen de d4T/3TC/Kaletra contra d4T/3TC/nelfinavir. A las 48 semanas, el 67% de aquellos que iniciaron el estudio en la sección de Kaletra manifestaron cargas víricas menores de 50 copias/mL, comparado con el 52% en la sección de nelfinavir.

La incidencia de suspensión relacionada con la toxicidad resultó baja en ambas secciones: a la semana 40, el 2% de quienes tomaban Kaletra y el 3% de aquellos que tomaban nelfinavir dejaron el estudio. Los efectos secundarios adversos más comunes fueron diarrea (alrededor del 15% en cada sección) y náuseas (el 7% para Kaletra y el 4% para nelfinavir). Los niveles de lípidos aumentaron en ambas secciones. La sección de Kaletra experimentó una incidencia significativamente mayor de elevaciones muy pronunciadas de triglicéridos, en comparación con la sección de nelfinavir (9% contra 1%); la elevación grave se definió como un mínimo de 750 mg/dL sobre una muestra de sangre aislada en ayunas. Las incidencias totales de suspensión por cualquier razón fueron del 17% para Kaletra y del 24% para nelfinavir.

Los resultados fueron casi igual de favorables en participantes cuyos historiales de tratamiento incluyeron el uso de múltiples IP, siempre que no hubieran tomado ningún INNTR. Un estudio sobre el tratamiento de rescate con Kaletra inscribió a 57 personas con dichos historiales y que tuvieran cargas víricas mayores de 1.000 copias/mL en ese momento. El criterio del estudio exigía un historial de tratamiento de al menos tres meses con un mínimo de dos IP diferentes pero sin empleo de los INNTR como efavirenz. Los participantes admitidos recibieron efavirenz y Kaletra más dos INTR seleccionados individualmente. Todos iniciaron el tratamiento con Kaletra, dosificada en tres cápsulas dos veces al día (400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir). Después de las dos primeras semanas, la mitad de los participantes añadió una cápsula adicional de Kaletra (para un total de 533 mg de lopinavir/133 mg de ritonavir dos veces al día), mientras que la otra mitad añadió la cápsula extra a la semana 24. (La adición de la cápsula extra prevalece sobre el efecto de efavirenz, que estimula la degradación por el hígado de lopinavir y otros fármacos).

Al final de 48 semanas, el 56% de los participantes mostró cargas víricas menores de 50 copias/mL. Los efectos secundarios más comunes fueron diarrea y astenia (debilidad). Los niveles de lípidos en la sangre (tanto triglicéridos como colesterol) aumentaron en alrededor de una cuarta parte durante las 48 semanas. Entre las diez suspensiones (una incidencia del 17,5%), tres dejaron el estudio debido a toxicidad relacionada con los fármacos.

Abbott interpretó los resultados de este estudio como una prueba de que Kaletra es un fármaco de elevada eficacia incluso en casos donde la resistencia a los IP es común. El 68% de los participantes mostró resistencia a tres o más IP. El pasado mes de septiembre, Abbott presentó datos adicionales indicando que la incidencia de reacción a la formulación de combinación (Kaletra) dependía de la concentración de fármaco alcanzada en la sangre con respecto a la resistencia a lopinavir presente en cada participante en el estudio.

La resistencia a lopinavir a su vez no se asoció a una gama establecida de mutaciones en el virus, sino a una cantidad de mutaciones estándar del VIH que confieren resistencia a otros IP. Los análisis de la compañía indicaron que el riesgo de padecer insuficiencia ocasionada por Kaletra va en aumento a medida que se desarrollan más mutaciones en el gen proteasa del VIH. La posibilidad de que fracase el tratamiento con Kaletra alcanza un 50% cuando la cantidad de mutaciones de proteasa a escala basal es alrededor de seis. Otro factor de riesgo es la incapacidad de poder incluir INTR eficaces que apoyen a lopinavir en la supresión de la reproducción del VIH.

Durante la pasada 8^a Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas en Chicago, sin embargo, resultó claro que incluso las altas concentraciones sanguíneas obtenidas por lopinavir con ritonavir no logran contrarrestar todos los efectos perjudiciales de las mutaciones múltiples de resistencia adquiridas durante el tratamiento previo con IP. En un estudio pediátrico de Abbott, solo el 54% de 22 niños con historial de tratamiento con IP experimentaron cargas víricas menores de 400 copias/mL a la semana 60, comparado con el 76% de 76 niños sin historial de tratamiento. (Debe señalarse que la supresión vírica es mucho más difícil de conseguir en los niños).

Datos proporcionados por el programa de acceso expandido a Kaletra, el cual inscribió a 8.733 personas que necesitaban Kaletra para poder construir un nuevo régimen, han aportado información sobre el potencial de lopinavir. En algún momento, el 70% de los participantes experimentó una carga vírica menor de 500 copias/mL o al menos una reducción de un logo (diez veces) por debajo del nivel anterior al tratamiento con Kaletra. (En un análisis más estricto, solo alrededor del 40% de todos los participantes experimentó reducción vírica por debajo de 500 copias/mL). Dicho éxito dependió de la carga vírica y del número de linfocitos CD4 basales -- además del empleo previo de fármacos INTR, INNTR y IP - lo cual refleja la resistencia medicamentosa basal. La influencia del historial del tratamiento coincide con los datos procedentes del estudio de rescate de Abbott.

La resistencia a IP previos es aparentemente perjudicial para Kaletra, pero varía según el IP empleado: Abbott ha descubierto un alto grado de resistencia cruzada a lopinavir en participantes cuyo VIH había desarrollado resistencia a ritonavir y/o indinavir. Es mucho más débil la correlación entre la resistencia a amprenavir o saquinavir y la susceptibilidad reducida a lopinavir. Un participante del estudio experimentó la supresión vírica con un régimen de amprenavir/ritonavir a pesar de haber tenido resultados desalentadores con Kaletra.