La Combinación Doble: Aceptación y Polémica

Amprenavir: rescatado del olvido

Amprenavir, desarrollado y fabricado por GlaxoSmithKline y Vertex Pharmaceuticals, es el compuesto más reciente que ha disfrutado de las ventajas que le confiere ritonavir. Sin ritonavir, la dosis de amprenavir (1.200 mg, ocho cápsulas, dos veces al día) se ve limitada por la dificultad individual de ingerir las grandes cápsulas de 150 mg, que con frecuencia ocasionan regurgitación y náuseas. Durante CNA2007, un estudio clínico de rescate llevado a cabo por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), participantes con historial de tratamiento con IP y cargas víricas mayores de 500 copias/mL recibieron la dosis estándar de abacavir (Ziagen), efavirenz, y amprenavir. En contraste con Kaletra, fue imposible incrementar la cantidad de píldoras de amprenavir para contrarrestar la aceleración de la eliminación de amprenavir inducida por efavirenz (efavirenz redujo la concentración máxima de amprenavir en un 46% y la concentración mínima en un 59% durante un estudio piloto preparativo de CNA2007). La atenuación de la potencia de amprenavir explica en parte los resultados desalentadores del estudio, donde sólo una cuarta parte de los participantes experimentó reducciones víricas por debajo de 500 copias/mL a la semana 16.

Los investigadores del NIH han llevado a cabo desde entonces un estudio de 22 personas que combinó efavirenz y amprenavir en dosis estándar, junto con 200 mg ó 500 mg de ritonavir dos veces al día. Ambas dosis tuvieron el mismo efecto: con o sin efavirenz, incrementaron la concentración mínima de amprenavir en la sangre en más de cuatro veces. La concentración máxima fue aproximadamente igual a la concentración producida por la dosis estándar de amprenavir sin la adición de fármacos concomitantes.

Es de importancia vital aumentar la concentración mínima de amprenavir: durante un estudio de Glaxo, 11 de los 22 participantes que tomaron la dosis estándar de amprenavir mostraron concentraciones mínimas del fármaco por debajo del umbral protector (220 nanogramos/mL) para el desarrollo de resistencia a amprenavir a través de una mutación que también confiere resistencia cruzada moderada a la mayoría de los demás IP (en el codón 54 del gen de proteasa).

Otro nuevo estudio de Glaxo comparó el régimen de la dosis estándar de 1.200 mg dos veces al día de amprenavir contra amprenavir más ritonavir en dosis de 600 mg/100 mg dos veces al día y 1.200 mg/200 mg una vez al día. Estas son las dos combinaciones más comunes de IP que se encuentran actualmente bajo estudio. Los 54 participantes también tomaron abacavir y 3TC, dos INTR fabricados por Glaxo. Debido al empleo de un régimen previo, casi todos los participantes iniciaron el estudio con cargas víricas menores de 400 copias/mL, y mantuvieron dicho nivel durante las 12 semanas del período de observación. Como se había observado en otros estudios, casi todos los participantes en la sección de amprenavir como IP único mostraron concentraciones mínimas de amprenavir en la sangre, que fueron menores de 200 nanogramos/mL. Ambas combinaciones con ritonavir aumentaron estas concentraciones en casi seis veces, mientras que la concentración máxima -- alcanzada poco después de tomar la nueva dosis -- incrementó en menos del 50%. Cada uno de estos regímenes requiere además menos cantidad de píldoras, en contraste con sólo amprenavir.

El aspecto notable del régimen de una vez al día de amprenavir con ritonavir es que la concentración de amprenavir se reduce al mínimo sólo una vez en un ciclo de 24 horas, en vez de dos veces. Por esta razón, el promedio de concentración de amprenavir en la sangre en el curso de un día es dos veces mayor que la combinación de 600mg/100 mg dos veces al día (y casi cuatro veces mayor que la de amprenavir sin ritonavir). Queda por determinar si esta concentración aumentada produce una mayor eficacia o efectos secundarios más severos. El régimen de una vez al día perdona menos, sin embargo, con un período más prolongado de concentración mínima de amprenavir si se olvida tomar una dosis, en comparación con el régimen de dos veces al día.

Un problema potencial que surge con la combinación de 600 mg/100 mg es cuando se combina amprenavir/ritonavir con efavirenz -- o el INNTR nevirapina (Viramune), el cual acelera el metabolismo de amprenavir. En este caso, la concentración de amprenavir se torna mínima de nuevo, según indica un estudio de cinco participantes alemanes. En contraste con el estudio alemán, investigadores franceses que evaluaron a 20 participantes descubrieron que por lo general la combinación de 600 mg/100 mg contrarrestó los efectos perjudiciales de efavirenz o nevirapina.

El estudio alemán también investigó una combinación diferente de dosis de dos veces al día, 450 mg de amprenavir más 200 mg de ritonavir, la cual resultó mucho más fácil de tomar que la combinación del NIH ya mencionada. La combinación de 450 mg/200 mg neutralizó el efecto de efavirenz/nevirapina en 12 participantes, con concentraciones de amprenavir parecidas a las producidas por el estudio de Glaxo de combinación de 600 mg/100 mg dos veces al día y de 1.200 mg/200 mg una vez al día, sin efavirenz o nevirapina.