Los Fármacos en Fase de Desarrollo: Tres a la Vista

• Introducción
• D-D4FC, un Nuevo INTI Muy Potente
• SCH-D, Otro Intento de Bloquear el Correceptor
• BMS-488043, un Nuevo Inhibidor de la Unión
• Conclusión
• Glosario
• Extracto Bibliográfico

Introducción

En el año 2003 se aprobaron cuatro antirretrovirales: emtricitabina (FTC, Emtriva), un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (INTI); los inhibidores de la proteasa (IP) atazanavir (Reyataz) y fosamprenavir (Lexiva); y T-20 (enfuvirtida, Fuzeon), el primer representante de una nueva clase de antirretrovirales, los inhibidores de la entrada.

Aunque ésta es sin duda una buena noticia, la probabilidad de que en el año 2004 se apruebe algón antirretroviral parece muy remota. En el presente, solamente un compuesto, el IP tipranavir, de Boehringer Ingelheim, ha llegado a la Fase III de estudio clínico (véase "Tipranavir: el primer inhibidor de la proteasa no peptídico" en la edición de Primavera de 2004 de BETA en español y "Open Clinical Trials" en la pág. 50 de la edición de Verano de 2004 de BETA en inglés). Sin embargo, no hubo ninguna ponencia oral ni presentaciones con carteles sobre tipranavir en la 11ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, el mayor referente anual en cuanto a nuevas investigaciones básicas y clínicas relativas a la infección por el VIH, que este año se celebró del 8 al 11 de febrero en San Francisco.

De hecho, la reunión de este año no incluyó ni una sola presentación oral dedicada ónicamente a fármacos experimentales, algo que era habitual en el pasado. Hubo una sesión centrada en la farmacología (composición y efectos) de nuevos medicamentos, pero casi todas las presentaciones trataron sobre investigaciones de fármacos ya aprobados. Y, aunque sí se realizaron numerosas presentaciones con carteles en torno a nuevos medicamentos, casi todas se limitaron a los estudios en laboratorio o las primeras etapas de ensayo clínico.

Aunque este desolado panorama de fármacos experimentales no es muy alentador, hubo tres ponencias orales aisladas en la Conferencia sobre Retrovirus que aportaron nuevos datos acerca del efecto de ciertos fármacos antiVIH en fase de desarrollo sobre pacientes VIH positivos. Estas presentaciones ofrecieron los primeros resultados de los ensayos clínicos en Fase I/II de D-D4FC, un nuevo INTI; de SCH-D, un antagonista del correceptor; y del inhibidor de la unión BMS-488043. En el presente artículo de "Vigilancia farmacológica" abordaremos estos candidatos experimentales y expondremos por qué son tres a la vista.

D-D4FC, un Nuevo INTI Muy Potente

D-D4FC (Reverset, previamente conocido como DPC817) es un nuevo fármaco perteneciente a una clase de antirretrovirales ya existente, la de los INTI, que incluye otros medicamentos como el AZT (zidovudina, Retrovir) y 3TC (lamivudina, Epivir). Dado que la farmacorresistencia es un problema cada vez mayor, una gran parte de las investigaciones actuales sobre fármacos nuevos de clases existentes se centra en compuestos que sean eficaces contra los virus resistentes, y D-D4FC no es una excepción. Los estudios in vitro (de laboratorio) han revelado que D-D4FC presenta una potente actividad antiviral contra las cepas del VIH resistentes a otros INTI, tales como AZT, 3TC y tenofovir DF (Viread). Debe destacarse además que, en los estudios sobre D-D4FC realizados hasta la fecha, no se han observado indicios de toxicidad mitocondrial, que está asociada a esta clase de antirretrovirales.

Los resultados del primer estudio en Fase II de D-D4FC y los primeros datos obtenidos con este fármaco experimental en portadores del VIH fueron presentados por el Dr. Robert Murphy, de la Northwestern University de Chicago. Estos resultados preliminares mostraron que D-D4FC, cuando se administra sin ningón otro antirretroviral a personas que nunca han sido tratadas, consigue un asombroso descenso de la carga viral en tan sólo diez días.

Se admitió a 30 sujetos VIH positivos sin experiencia terapéutica (24 hombres, seis mujeres) con más de 50 linfocitos CD4/mm³y con la carga viral por encima de 5.000 copias/ml para la evaluación de la monoterapia con incrementos graduales de la dosis. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos con distintas dosis de D-D4FC una vez al día -- 50, 100 ó 200 mg -- o bien a otro grupo con placebo durante diez días. El estudio fue doblemente ciego, lo que significa que ni los participantes ni los médicos sabían quién tomaba las distintas dosis ni quién tomaba placebo. Al principio del ensayo, la carga viral media era de 4, 49 logocopias/ml (aproximadamente 30.000 copias/ml) y la concentración media de CD4 era de 468 linfocitos/mm³.

Al final del plazo de diez días, la carga viral de los sujetos que tomaron D-D4FC había disminuido en cerca de 1, 7 logocopias/ml, un descenso del 95% con respecto al nivel previo al tratamiento. Dentro de los grupos con dosis diferentes, las reducciones medias respecto al nivel inicial fueron de 1, 67, 1, 74 y 1, 77 logocopias/ml en las dosis de 50, 100 y 200 mg, respectivamente. Las evaluaciones sobre la inocuidad del medicamento revelaron que todos los efectos secundarios, como la cefalea y el cansancio, fueron leves o moderados y aparecieron con una frecuencia similar en los grupos que tomaron medicamento activo y en el grupo que tomó placebo.

El efecto de D-D4FC sobre la carga viral fue semejante al de otros potentes INTI como la emtricitabina, el 3TC y el tenofovir. Es importante señalar que no se observaron reacciones adversas graves provocadas por el fármaco; sin embargo, deberíamos tener en cuenta que este estudio no duró ni dos semanas. D-D4FC tiene una semivida prolongada (13-17 horas) y es biodisponible por vía oral, lo que significa que podría emplearse como tratamiento de una sola vez al día.

En vista de los resultados de este primer ensayo clínico y de la eficacia del medicamento frente al VIH farmacorresistente, se está evaluando con más detalle el D-D4FC en estudios más largos con participantes que sí han recibido tratamiento previo con otros antirretrovirales. El fármaco ha sido creado por Pharmasset y lo está desarrollando Incyte (para ampliar esta información, consulte la sección "Open Clinical Trials" en la pág. 50 de Verano de 2004 de BETA en inglés).

SCH-D, Otro Intento de Bloquear el Correceptor

SCH-D (conocido también como SCH 417690) y T-20 pertenecen a la misma clase amplia de los inhibidores de la entrada. Sin embargo, mientras que T-20 es un inhibidor de la fusión que bloquea la unión del VIH a una célula huésped (humana) tras adherirse a su membrana, SCH-D es un antagonista del correceptor que trata de impedir que el VIH se una a la célula huésped bloqueando desde el principio un correceptor esencial. Para poder unirse a una célula y acceder a su interior, el VIH necesita dos cosas: un receptor del linfocito CD4 que resida en la superficie de determinadas células humanas y un receptor secundario, o correceptor. Segón el tipo de cepa, el virus se sirve del correceptor CCR5 o del CXCR4 para lograr la unión a la superficie de la célula.

En los estudios de laboratorio, se ha hallado que SCH-D se une específicamente a los correceptores CCR5 (que parecen ser los más usados por el VIH) y bloquea con eficacia una amplia variedad de aislados del VIH para que no se unan a las células. Comparado con el SCH-C, un antagonista del correceptor experimental de ScheringPlough anterior en el tiempo y que ha dejado de desarrollarse, el SCH-D es casi diez veces más potente y no parece causar toxicidad cardíaca, que era el gran inconveniente del fármaco anterior. A diferencia de T-20, SCH-D puede tomarse por vía oral. Los resultados de la primera prueba del antagonista del correceptor CCR5 sobre personas VIH positivas se presentaron en la Conferencia sobre Retrovirus de este año.

Mark Laughlin, representante de Schering-Plough, presentó los resultados de un estudio de 14 días que tenía un diseño parecido al estudio D-D4FC. Durante dos semanas, 48 personas con infección crónica por el VIH (es decir, que no se habían infectado recientemente) recibieron ónicamente SCH-D dos veces al día en dosis de 10, 25 o 50 mg, o bien tomaron un placebo. Los participantes del estudio no habían seguido tratamiento antirretroviral en las ocho semanas previas al estudio y tenían más de 200 linfocitos CD4/mm³. La carga viral media de los grupos con tratamiento oscilaba desde 36.000 copias/ml en el grupo con la dosis de 10 mg hasta más de 100.000 copias/ml en el grupo con la dosis de 50 mg. La concentración media de CD4 estaba entre 369 y 486 linfocitos/mm³.

SCH-D mostró una creciente actividad antiviral con estos intervalos de dosis, y la dosis más elevada produjo una reducción de la carga viral de 1, 62 logocopias al finalizar las dos semanas de estudio. Notablemente, el 81% de los sujetos del grupo con la dosis más alta logró un descenso de más de una logocopia (lo que supone una reducción superior al 90% con respecto al punto inicial) en la carga viral. Las reducciones medias con las otras dosis también fueron mayores de 1 logocopia: 1, 08 y 1, 56 logocopias/ml con las dosis de 10 y 25 mg, respectivamente. El fármaco resultó inocuo y bien tolerado en todos los grupos.

Este estudio refuerza la idea de que los medicamentos que inhiben la unión del virus a los receptores secundarios pueden disminuir la multiplicación vírica en personas VIH positivas. (En este momento se están inscribiendo participantes para la Fase II del estudio SCH-D; consulte la sección "Open Clinical Trials" en la pág. 50 de la edición de Verano de 2004 de BETA en inglés).

BMS-488043, un Nuevo Inhibidor de la Unión

Otro fármaco experimental que constituye una nueva clase de antirretrovirales es el BMS-488043, un compuesto que está desarrollando Bristol-Myers Squibb. Al igual que el medicamento de Schering, BMS-488043 es un inhibidor de la fusión, pero se distingue de aquél porque se une al virus en lugar de a una célula humana. El VIH se sirve de una molécula en su superficie llamada gp120 para unirse a los receptores de los linfocitos CD4. BMS-488043 bloquea la entrada del virus fijándose de forma selectiva a la gp120 e impidiendo que el VIH se adhiera a un receptor del CD4. Una ventaja de atacar al VIH con este método es que la unión queda bloqueada independientemente del tipo de correceptor que haya. (En contraste, SCH-D funcionará ónicamente con células que tengan correceptores CCR5, pero no con las que lleven correceptores CXCR4). Los resultados de los estudios sobre voluntarios sanos VIH negativos indicaron que BMS-488043 puede administrarse por vía oral y tiene un buen perfil de seguridad. En la Conferencia sobre Retrovirus, George Hanna, de Bristol-Myers Squibb, presentó los primeros resultados de un estudio clínico en Fase I que evaluó a sujetos VIH positivos.

Se analizó la actividad antiviral de BMS-488043 en un estudio controlado por placebo con dosis móltiples en 30 participantes VIH positivos (26 hombres, cuatro mujeres). Los sujetos carecían de experiencia terapéutica con antirretrovirales o bien no habían seguido medicación anti-VIH durante 16 semanas como mínimo antes de iniciar el estudio; 14 de los 30 sujetos habían tomado antirretrovirales con anterioridad. Los participantes tenían más de 250 linfocitos CD4/mm³y una carga viral entre 5.000 y 500.000 copias/ml; al principio del estudio, la carga viral media era de 4, 61 logocopias/ml (aproximadamente 40.000 copias/ml)y la concentración de CD4 media estaba en 399 linfocitos/mm³. Los participantes recibieron BMS-488043 por vía oral en dosis de 800 mg ó 1.800 mg, o bien placebo dos veces al día durante siete días.

Transcurrida una semana, la monoterapia con BMS488043 logró reducir diez veces la carga viral media, y la mayoría de los pacientes en los dos grupos de tratamiento experimentaron un descenso de 1 logocopia o más. Sin embargo, la reducción media de la carga viral ocho días después de la terapia (esto es, un día después de finalizar el tratamiento) mostró una disminución por debajo de 1 logocopia: 0, 72 y 0, 96 logocopias/ml en los grupos con 800 y 1.800 mg, respectivamente. No obstante, estas reducciones siguen suponiendo un descenso de casi el 90% en la carga viral de los participantes, incluso en quienes habían seguido una terapia antirretroviral anteriormente. Los efectos secundarios fueron cansancio, cefalea, insomnio y diarrea, todos de leve a moderada intensidad. No se observaron reacciones adversas graves.

Este estudio representa la primera demostración (dicho de otro modo, una "prueba del concepto") de que un fármaco que se une al virus en lugar de a una célula huésped puede reducir la multiplicación vírica en seres humanos, y respalda una evaluación más exhaustiva de los fármacos que pertenezcan a esta nueva clase de antirretrovirales. Se espera que la Fase II de investigación del BMS-488043 comience a finales de 2004.

Conclusión

Uno de los motivos importantes para centrarse en estos tres nuevos medicamentos, aparte de la potencia y relativa inocuidad que sugieren los primeros estudios realizados, es que cada uno de ellos representa un método diferente de atacar al VIH. El problema de la farmacorresistencia, y su papel en el fracaso terapéutico, va en aumento, no sólo en quienes ya siguen una terapia sino también en aquéllos que nunca han estado expuestos al tratamiento antirretroviral. Esta óltima situación puede darse cuando alguien se infecta con una cepa del VIH que ya era farmacorresistente. El VIH es cada vez más resistente a los medicamentos disponibles de las tres primeras clases de antirretrovirales, así como al T-20, el ónico miembro actualmente aprobado de la cuarta clase (inhibidores de la entrada). Se necesitan con urgencia nuevos fármacos que puedan suprimir la carga viral de forma duradera en personas con virus resistente. Si se ataca al virus con fármacos que tengan diferentes mecanismos de acción, quizás pueda superarse el problema de la resistencia vírica lo suficiente como para asegurar que las personas VIH positivas dispongan siempre de opciones terapéuticas adecuadas. Los tres medicamentos experimentales descritos aquí representan un alentador primer paso en esa dirección.

Glosario

placebo:

sustancia inactiva (por ej. una "pastilla de azócar") o tratamiento falso.

semivida: tiempo necesario para que la mitad de la concentración total de un fármaco sea eliminado del cuerpo.

toxicidad mitocondrial: daño a las mitocondrias como efecto secundario de los medicamentos, que puede provocar lactoacidosis, una acumulación de ácido láctico en la sangre que puede resultar mortal.

John Hawes (johnhawes@mindspring.com) es un escritor científico que con frecuencia aborda temas relativos al VIH/SIDA.

Extracto Bibliográfico

1. Hanna, G. and others. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral smallmolecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). San Francisco.February 8-11, 2004. Abstract 141.

2. Hanna, G. and others. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel, smallmolecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, after single and multiple oral doses in healthy subjects. 11thCROI. Abstract 535.

3. Lin, P.F. and others.Characteristics of a small molecule HIV-1 attachment inhibitor BMS-488043: Virology, resistance, and mechanisms of action. 11thCROI. Abstract 534.

4. Murphy, R.L. and others. Tolerance and potent anti-HIV-1 activity of Reverset following 10 days of monotherapy in treatment-naive individuals. 11thCROI. Abstract 137.

5. Schurmann, D. and others. SCH D: Antiviral activity of a CCR5 receptor antagonist. 11thCROI. Abstract 140LB.

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