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Farmacovigilancia
Vacunas Terapéuticas: ¿Listas Para Activar (y Reforzar)?

Por John Hawes

Primavera de 2005

?Por Qué una Vacuna Anti-VIH?

Todos estamos esperando una vacuna efectiva, es decir una que sea capaz de prevenir la infección por el VIH y relegue al SIDA al mismo nivel que otras enfermedades controladas como la viruela, la polio o la difteria. En el presente, esto es tan sólo una ilusión, ya que, por muchos motivos, las investigaciones sobre la vacuna anti-VIH distan mucho de alcanzar una vacuna eficaz. Mientras tanto, la gente continúa infectándose y precisando tratamiento antirretroviral durante toda la vida.

El uso del tratamiento antirretroviral ha permitido descensos drásticos de la morbimortalidad causada por el VIH/SIDA, pero sigue siendo ineficaz para un considerable porcentaje de pacientes al cabo de un a?o de terapia. Los estudios han mostrado que la toxicidad medicamentosa es la primera causa por la que los pacientes desean o necesitan detener el tratamiento antirretroviral. Además, los fármacos actuales parecen incapaces de erradicar el VIH y no pueden restablecer por completo el sistema inmunitario de los infectados. Esto ha llevado a la idea de combinar las inmunoterapias, o vacunas terapéuticas, con las medicaciones antirretrovirales existentes, para ver si se consigue un control de la infección por el VIH a largo plazo. También se espera que estas vacunas prolonguen los beneficios del tratamiento anti-VIH, minimizando sus reacciones adversas, al permitir interrupciones temporales del tratamiento antirretroviral.


Vacunas Terapéuticas

Una vacuna terapéutica es un método inmunológico relativamente nuevo que se diferencia de las vacunas profilácticas en que no se emplea para prevenir las enfermedades, sino que se administra a personas que ya están infectadas. Uno de los objetivos de las vacunas terapéuticas es reforzar el sistema inmunitario de las personas infectadas, favoreciendo la capacidad del organismo para combatir la infección y reduciendo su necesidad de terapia antirretroviral. En teoría, la vacuna terapéutica contra el VIH podría administrarse en las primeras etapas de la infección para demorar el inicio del tratamiento antirretroviral y evitar el riesgo de transmisión; o durante la infeción crónica para aminorar o eliminar la necesidad de terapia antirretroviral; o en casos de enfermedad avanzada, para frenar la progresión de la enfermedad y prolongar la supervivencia.

La idea de las vacunas, ya sean preventivas o terapéuticas, es reforzar la respuesta inmunitaria, presentando ante el sistema inmunológico un microorganismo patógeno o una parte del mismo para que pueda reconocerlo y crear defensas contra él. Cuando la persona infectada se enfrenta posteriormente a este mismo microorganismo, lo ideal es que las defensas de su cuerpo estén preparadas y sean capaces de crear una respuesta inmunitaria rotunda y rápida, previniendo una infección nociva.

Las vacunas terapéuticas contra los virus han demostrado su eficacia con otras enfermedades como la rabia y el virus de la hepatitis B (VHB) si se utilizan poco tiempo después de la infección. Los estudios preclínicos y los ensayos con animales han mostrado que el método de la inmunoterapia contra el VIH podría ser inocuo -- en el sentido de "generalmente bien tolerado" y sin reacciones adversas de importancia -- y eficaz, mejorando las respuestas inmunitarias sin incrementar la carga viral de virus parecidos al VIH. Sin embargo, hasta la fecha casi todos los intentos por desarrollar una vacuna terapéutica anti- VIH en los humanos han sido decepcionantes, similares a los obtenidos con las vacunas preventivas anti-VIH. Pero un reciente estudio con virus íntegro inerte (un método diferente al de Remune, consulte el apartado de la pág. 19) ha logrado resultados alentadores que merecen una investigación más exhaustiva.


Noticias de Suiza

Las noticias presentadas recientemente en la Conferencia de 2004 sobre la Vacuna contra el SIDA, celebrada del 30 de agosto al 1 de septiembre en Lausanne, han sido francamente contradictorias. Hubo algunos resultados positivos en estudios de laboratorio y con animales, pero no en los ensayos clínicos. El estado de las investigaciones sobre la vacuna anti-VIH hasta la fecha queda bien reflejado en dos de las ponencias presentadas en la conferencia.

Uno de los estudios se centró en mostrar la factibilidad de usar una vacuna terapéutica como parte de la estrategia de interrupciones del tratamiento en personas con infección crónica por el VIH, y corrió a cargo del Dr. George Pavlakis del National Cancer Institute de los EE.UU. y colegas. En este estudio, 31 monos estuvieron infectados con el VIS (el virus de inmunodeficiencia simia equivalente al VIH en seres humanos) durante 70 semanas antes de administrarles una politerapia antirretroviral. Quince animales recibieron además una vacuna terapéutica con segmentos específicos de material genético del VIH a fin de aumentar las respuestas inmunitarias de los animales durante el tratamiento y los otros 16 no fueron vacunados. El tratamiento se interrumpió al cabo de 20 semanas y a continuación se estudió a los animales por un plazo de 7 a 18 meses. Los resultados indicaron que los monos que habían recibido la vacuna terapéutica alcanzaron una carga viral notablemente más baja que los animales sin vacunar. Aunque esto parece buena se?al, no existen garantías de que vayan a lograrse resultados parecidos en un ensayo clínico con seres humanos.

La otra ponencia, presentada por el Dr. Luc Perrin del Hospital Universitario de Ginebra, trató sobre los resultados del estudio internacional QUEST. Los participantes de este estudio comenzaron el tratamiento antirretroviral relativamente pronto tras la infección por el VIH. Quienes respondieron favorablemente al tratamiento anti-VIH continuaron con interrupciones estructuradas del tratamiento para comprobar si se mantenía la supresión virológica. Algunos de los sujetos que interrumpieron la terapia recibieron la vacuna ALVAC (viruela aviar) o bien la vacuna Remune (consulte el apartado) para ver si podían estar más tiempo sin reanudar el tratamiento. (Tanto la vacuna ALVAC como Remune se han estudiado también como vacunas preventivas, pero con pobres resultados). Por desgracia, la tasa de rebrote viral durante el plazo de interrupción fue semejante en las personas vacunadas y en las no vacunadas.


Activación-Refuerzo

Parte de la solución para crear una vacuna terapéutica mejor podría ser emplear la estrategia que se aplica a las vacunas preventivas: activación-refuerzo. Esta estrategia se desarrolló para resolver la falta de protección frente al VIH que se había observado en las investigaciones previas sobre vacunas. Consiste en administrar dos dosis de vacuna: la primera activa el sistema inmunitario, y la segunda lo refuerza. Actualmente se están empezando a identificar las vacunas experimentales más adecuadas para la estrategia de activación-refuerzo, por lo que todavía faltan a?os para obtener los resultados de los ensayos clínicos.


Células Dendríticas al Rescate?

Mientras tanto, investigadores de Francia y Brasil parecen haber llevado el método de usar virus íntegro inerte a un nivel diferente y mucho más sólido. En un artículo publicado en el número de diciembre de 2004 de la revista Nature Medicine, Wei Lu y Jean-Marie Andrieu de la Université René Descartes de París y colaboradores se?alaron que en un grupo formado por 18 brasile?os (16 mujeres, 2 hombres, con un promedio de edad de 27 a?os) su vacuna terapéutica redujo la carga viral plasmática del VIH en una media de un 80% tras cuatro meses. Al cabo de un a?o, ocho de ellos habían mantenido una reducción duradera de la carga viral en más del 90%. De estos ocho sujetos, cuatro mostraron una carga viral entre 400 y 900 copias/ml, aunque ninguno alcanzó el nivel indetectable. Además, el nivel de linfocitos CD4 específicos del VIH aumentaron en varios sujetos, especialmente entre el primer y el cuarto mes de tratamiento con la vacuna, y por lo general volvieron a los niveles iniciales al cabo de un a?o. Además, la vacuna fue bien tolerada, sin ninguna reacción adversa aparte del aumento de tama?o de los ganglios linfáticos.

Estos datos son sorprendentes porque ninguno de los participantes del estudio tomó tratamiento antirretroviral antes del estudio ni durante el mismo, todos ellos habían mostrado una carga viral alta en forma continuada durante seis meses antes de la primera inyección (de las tres que incluye la vacuna) y la concentración de linfocitos CD4 había empezado a disminuir en todo el grupo antes de iniciar la vacunación.

La original terapia empleada por los Dres. Lu y Andrieu consistía en usar células dendríticas, un tipo de linfocitos inmunitarios que se localizan en la piel y las membranas mucosas. Las células dendríticas atacan a los microorganismos invasores y luego transportan sus residuos a los ganglios linfáticos, donde se activa una mayor respuesta inmunitaria natural mediada por células. En condiciones normales, el VIH ataca a las células dendríticas y termina paralizando la respuesta inmunitaria mediada por células. Pero en este experimento se extrajeron células dendríticas de todos los participantes y se emplearon para procesar VIH íntegro inerte in vitro (en el laboratorio). Después de reintroducir estas células dendríticas en cada sujeto, los resultados sugirieron que las respuestas inmunitarias protectoras mediadas por células, frente al VIH, se desencadenaron correctamente. Este panorama abre la posibilidad de que el cuerpo, con la ayuda de una vacuna, en teoría pueda mantener bajo control el VIH sin necesidad de fármacos antirretrovirales.

Aunque los datos de este estudio resultan muy atractivos, para demostrar la eficacia de este método es necesario ampliar las investigaciones sobre células dendríticas y virus íntegros inertes con ensayos clínicos aleatorizados que incluyan grupos más numerosos y un grupo de control.


Remune: Pierde Puntos Pero Aún Sigue en la Pelea

La lucha contra el VIH en el campo del desarrollo de vacunas parece estar todavía en sus primeros envistes, sin que aún se vislumbre un claro vencedor. Una de las primeras inmunizaciones experimentales que sigue en fase de investigación es Remune, que ya se ha estudiado como vacuna tanto preventiva como terapéutica en personas previamente infectadas con el VIH. Al igual que otras vacunas contra el VIH, Remune (Inmunogen del VIH-1, conocido también como la vacuna Salk en honor a su inventor, Jonas Salk) pretende estimular el sistema inmunitario del organismo para que pueda atacar al VIH. Remune está elaborado con dos viriones (partículas víricas) de VIH inertes, a los que se les ha extraído la envoltura exterior. Es un ejemplo de vacuna a base de virus íntegro inerte, lo que significa que el virus se ha modificado para que no pueda infectar células y multiplicarse. Por ello, sería potencialmente más segura que otros tipos de vacunas.

En su desarrollo inicial como inmunización preventiva contra el VIH, Remune sufrió una serie de reveses, tales como unos primeros resultados ineficaces y problemas legales y económicos por parte de su promotora, Immune Response Corporation. En consecuencia, esta vacuna ha suscitado controversias entre los científicos, y la mayoría piensa que no funciona y que sería mejor dirigir los esfuerzos investigativos hacia otro lugar. Aunque no se ha demostrado que Remune proteja frente a la infección inicial por el VIH, sí ha mostrado resultados positivos cuando se emplea como vacuna terapéutica. Los datos de un ensayo clínico presentado en 2002 mostró que la incidencia de fracaso antirretroviral se había reducido en un 37% entre las personas que también recibieron tratamiento con Remune. Más recientemente, los resultados de un estudio peque?o pero bien controlado con grupos comparativos en el Massachusetts General Hospital revelaron que Remune restablece la respuesta inmunitaria contra el VIH en sujetos con infección crónica. Y lo que es más importante, estas respuestas fueron semejantes a la actividad inmunitaria contra el VIH que se ha observado en sujetos estabilizados a largo plazo, es decir, portadores del virus que han permanecido asintomáticos durante a?os sin necesidad de tratamiento. Sin embargo, todavía no se sabe si estos efectos ofrecerán ventajas clínicas en última instancia.

Los recientes hallazgos clínicos son ciertamente alentadores, pero es posible que con la cantidad de golpes que Remune ha recibido en el pasado, no sea considerado como contendiente en el futuro. Según el Dr. Bruce Walker, reputado inmunólogo especialista en el SIDA, "Ahora Remune ya ha demostrado, en el único estudio meticulosamente comparativo y doblemente oculto realizado hasta la fecha, un efecto biológico positivo y cuantificable. Si esta vacuna fuera cualquier otra diferente a Remune, la noticia se recibiría con mucho más fervor". A pesar de la falta general de entusiasmo, estos resultados son alentadores, y llegados a este punto en la investigación sobre vacunas, tal como advierte el Dr. Walker, deberíamos "estar probando cualquier cosa que sea beneficiosa en potencia".

Remune puede haber sufrido algún contrapié en sus comienzos, pero ahora parece estar levantando cabeza. Por el momento, todo el mundo se pregunta si va a ser capaz de recorrer todos los obstáculos para lograr la aprobación de la FDA.


Impulso de Futuro

Los obstáculos científicos para el desarrollo de una vacuna contra el VIH son desalentadores. Además, hasta ahora, la falta de incentivos económicos por parte de las compa?ías farmacéuticas para desarrollar vacunas ha sido un obstáculo económico considerable. Sin embargo, existen motivos para abrigar renovadas esperanzas gracias al reciente respaldo de los países integrantes del G8 a la formación del programa Global HIV Vaccine Enterprise, dedicado a acelerar el desarrollo de vacunas anti-VIH y a incrementar y coordinar los esfuerzos investigativos sobre este tipo de vacunas. A través de este acuerdo también podrían impulsarse los estudios de tratamientos inmunitarios.

Aunque las vacunas terapéuticas todavía no están listas para uso clínico, siguen siendo una vía de investigación prometedora, mientras los científicos continúan buscando una veta fértil que ofrezca resultados. Como noticia alentadora, un reciente estudio acerca de la aportación potencial de las vacunas terapéuticas al tratamiento general del VIH halló que incluso una vacuna modestamente eficaz podría producir aumentos notables en la esperanza de vida de las personas que viven con el VIH.

John Hawes es escritor científico independiente y escribe con frecuencia sobre temas relacionados con el VIH/SIDA.


Extracto Bibliográfico

Kahn, J.O. and others. Evaluation of HIV-1 immunogen, an immunologic modifier, administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 106/L CD4 cell counts. Journal of the American Medical Association 284(17): 2193?2202. November 1, 2000.

Lichterfeld, M. and others. Loss of HIV-1?specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1?specific CD4+ T cells. Journal of Experimental Medicine 200(6): 701?712. September 20, 2004.

Lu, W. and others. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nature Medicine 10(12): 1359?1365. December 2004.

Pavlakis, G. and others. Novel forms of DNA vaccines tested in monkeys with SIV 251 virus. AIDS Vaccine 2004. Lausanne. August 30?September 1, 2004. Abstract 59.

Perrin, L. Data on Quest therapeutic vaccination. AIDS Vaccine 2004. Oral presentation.

Walensky, R.P. and others. A therapeutic HIV vaccine: how good is good enough? Vaccine 22(29?30): 4044?4053. September 28, 2004.


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