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Síndrome de Restablecimiento Inmunitario

Primavera de 2005

El restablecimiento inmunitario, o la inversión del declive inmunitario causado por el VIH, es uno de los objetivos principales de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Esta recuperación requiere una elevación de los linfocitos CD4 funcionales para dirigir la respuesta inmunitaria contra patógenos como el VIH, lo cual permite la supresión de la carga viral y otros resultados beneficiosos (véase también "La decisión de iniciar la terapia: En la balanza" en la edición de BETA en español de Otoño de 2004).

Además, en algunos sujetos, la recuperación inmunitaria puede desencadenar una reacción inflamatoria poco tiempo después de iniciar la terapia antirretroviral y mostrar signos de mejoría inmunológica. Este conjunto de síntomas, conocido como síndrome de restablecimiento inmunitario (SRI) o síndrome inflamatorio de restablecimiento inmunitario (SIRI), a menudo se asemeja a una enfermedad definitoria del SIDA o a otras afecciones comunes entre los sujetos con el VIH. Aunque en la mayor parte de los casos los síntomas del SIRI remiten al cabo de unas semanas, el síndrome puede tener manifestaciones graves o confundirse con una progresión de la enfermedad, por lo que es preciso diagnosticarlo y tratarlo adecuadamente.


Identificación del Síndrome

El Dr. Joseph A. DeSimone y colegas de la Thomas Jefferson University de Filadelfia fueron los primeros en aventurar una definición del SIRI, en un artículo de la revista Annals of Internal Medicine publicado en la edición del 19 de septiembre de 2000. Estos investigadores reseñaron informes de casos procedentes de la literatura médica donde los pacientes VIH positivos parecían sufrir una serie de afecciones tras haber comenzado la TARGA y haber reaccionado positivamente a la misma, con aumentos en el número de linfocitos CD4 y descensos en la carga viral. Curiosamente, los sujetos de estos casos sufrieron patologías relacionadas con deficiencias inmunitarias, tales como el complejo por Mycobacterium avium (CMA) y la meningitis criptocócica, justo cuando su sistema inmunitario estaba mejorando. El equipo de DeSimone señaló que estas situaciones ya se habían observado con anterioridad en personas VIH negativas después de dejar de tomar medicamentos inmunosupresores. En dichos casos, se supuso que el motivo de la aparición de la enfermedad era el restablecimiento de la inmunidad celular (guiada por los linfocitos CD4), lo cual desencadenaba una reacción de hipersensibilidad ante un microbio o antígeno presente en el organismo.

El equipo de DeSimone concluyó que las "reacciones paradójicas" observadas en los portadores del VIH también eran respuestas inflamatorias ante patógenos (virus o bacterias) que o bien estaban latentes (inactivos) anteriormente o estaban controlados por el tratamiento farmacológico cuando el sistema inmunitario se encontraba muy debilitado. Una vez que el sistema inmunitario se reactivó por efecto de la TARGA, sus exageradas respuestas iniciales se dirigieron hacia estos patógenos. Por lo tanto, la inflamación no señaló una reactivación o agudización de la enfermedad, sino más bien un proceso protector iniciado por el organismo. A medida que las defensas siguieron mejorando con la TARGA, la inflamación del SIRI solía remitir, aunque a menudo fue necesario algún tratamiento adicional (véase "Tratamiento" más adelante).

DeSimone y sus colegas denominaron este fenómeno, relativamente raro, como síndrome de restablecimiento inmunitario. Sus hipótesis sobre la naturaleza del SIRI se han visto reforzadas en informes realizados por otros médicos.


Enfermedades Asociadas Con Reacciones Inflamatorias

El síndrome de restablecimiento inmunitario está asociado a una gran variedad de infecciones subclínicas o latentes (inactivas, asintomáticas), muchas de las cuales son más comunes en sujetos con los linfocitos CD4 muy bajos. Quizás las infecciones con las que más se vincula al SIRI son las micobacterianas (como el M. avium, que causa CMA) y las herpetovíricas (como el herpes zóster [culebrilla] y el citomegalovirus [CMV]). Otras manifestaciones posibles del SIRI son los problemas dermatológicos como la foliculitis (inflamación de los folículos pilosos) o las verrugas genitales (relacionadas con el papilomavirus humano, o PVH), así como las complicaciones provocadas por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC). (Consulte la lista completa).

Enfermedades Asociadas Con el SIRI

  • enfermedad de Castleman
  • Cryptococcus neoformans
  • citomegalovirus (CMV)
  • foliculitis eosinófila
  • enfermedad de Graves
  • enfermedad de Hansen (lepra)
  • virus de la hepatitis B (VHB)
  • virus de la hepatitis C (VHC)
  • virus del herpes simple (VHS)
  • herpes zóster
  • Histoplasma capsulatum
  • papilomavirus humano (PVH)
  • sarcoma de Kaposi (SK)
  • complejo por Mycobacterium avium (CMA)
  • miopatía
  • linfoma no hodgkiniano (LNH)
  • neumonía por Pneumocystis carinii (NPC)
  • leucoencefalopatía multifocal progresiva
  • sarcoidosis
  • lupus eritematoso sistémico
  • tuberculosis
En sus recomendaciones para seguir tratamiento antirretroviral en países con recursos limitados, divulgadas en julio de 2002, la Organización Mundial de la Salud (OMS) hizo una distinción importante entre el SIRI y el fracaso clínico de la terapia anti-VIH:

"El fracaso clínico se define como la progresión clínica de la enfermedad con la aparición de una infección oportunista o un tumor maligno cuando los fármacos han tenido suficiente tiempo para conferir un grado protector de recuperación inmunitaria. Esto debe distinguirse del síndrome de restablecimiento inmunitario que puede observarse en las primeras semanas de iniciar la terapia si existe una infección subclínica en el punto basal".

Los patrones atípicos de muchos casos del SIRI pueden ayudar a los médicos a diferenciar entre la progresión clínica de una patología subyacente y la reacción de restablecimiento inmunitario. Por ejemplo, los signos obvios del SIRI en personas que estaban respondiendo previamente al tratamiento de la tuberculosis serían aparición o empeoramiento de la fiebre, nuevos derrames (escapes de líquido), aparición o empeoramiento de la linfoadenopatía (dilatación de los ganglios linfáticos) y otras reacciones poco características, en lugar de la progresión de la enfermedad pulmonar en sí. Un caso leve de herpes zóster o una infección local por M. avium sin bateriemia (bacterias en la sangre), que son manifestaciones comunes del SIRI, serían raros en un sujeto VIH positivo que no esté siguiendo la TARGA. De forma parecida, hay dos afecciones oculares -- la vitritis por restablecimiento inmunitario (VRI, inflamación de la sustancia gelatinosa que forma el globo ocular) y la uveitis por restablecimiento inmunitario (URI, inflamación de la capa pigmentada del iris) -- que son exclusivas de los pacientes con retinitis por CMV que responden al tratamiento anti-VIH. (La retinitis por CMV se caracteriza por una inflamación de la retina que puede terminar provocando ceguera).

Los médicos deben recordar que la verdadera progresión de una enfermedad subyacente puede deberse a la resistencia a fármacos antimicrobianos, a la no adherencia a la terapia antimicrobiana, a una reacción adversa frente a los medicamentos, a interacciones medicamentosas o a otros factores. El diagnóstico de la hepatitis vírica después de comenzar la TARGA puede ya que los síntomas de la hepatitis pueden confundirse con una reacción a algún inhibidor de la proteasa (IP) o a un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI). Además, frente a lo que afirma la declaración de la OMS, los síntomas del SIRI pueden aparecer hasta un año después de haberse iniciado la terapia anti-VIH.


Mecanismo de Acción

El síndrome de restablecimiento inmunitario sigue siendo poco comprendido. Su desarrollo parece estar vinculado no sólo al aumento de los linfocitos CD4, sino también a la elevación de los linfocitos CD8 derivada de la TARGA. Se ha sugerido que este incremento de los CD8 es el principal factor contribuyente en la aparición de síntomas de herpes zóster y hepatitis B o C tras el inicio de la terapia anti-VIH.

Los investigadores también han propuesto que la mayor actividad de las citocinas (mensajeros químicos que coordinan y regulan las respuestas inmunitarias) influyen en algunas formas del SIRI. El grupo de DeSimone observó que los descensos de la carga viral del VIH pueden alterar el nivel de interleucina 12 (IL-12), un mediador de la actividad anticriptocócica, lo cual provoca síntomas de meningitis. Guillaume Foulon y colegas del Hôpital Tenon de París hallaron que la interleucina 2 (IL-2) y el interferón gamma parecieron acelerar el desarrollo de sarcoidosis en dos sujetos que se encontraban en las primeras etapas de tratamiento antirretroviral. (La sarcoidosis es una enfermedad crónica de origen desconocido que se caracteriza por nódulos inflamatorios en los ganglios linfáticos, pulmones, piel y huesos). Los autores del estudio observaron también un caso de sarcoidosis que se manifestó dos meses después de haber añadido IL-2 a un régimen antirretroviral previo.


Incidencia

La incidencia (tasa de nuevos casos) del SIRI varía según el estudio, el grupo poblacional que se investigue y los patógenos implicados. En un grupo de 30 sujetos con retinitis por CMV previamente diagnosticada que respondieron a la TARGA, 19 (36%) desarrollaron VRI sintomática. En otra cohorte de 33 sujetos similares con retinitis por CMV, solamente seis (18%) desarrollaron URI sintomática. En un estudio de casos y controles sobre 200 sujetos de diversos orígenes étnicos en el King’s College Hospital de Londres, 42 (21%) experimentaron algún síntoma del SIRI en una mediana de 12 semanas después de comenzar la TARGA. La concentración mediana de CD4 cuando se comenzó la TARGA en esta cohorte era de 172 linfocitos/mm3, y la carga viral mediana era de 36.878 copias/ml.

Aunque la mayoría de los pacientes que empiezan a tomar la TARGA no llegan a experimentar el SIRI, los médicos deben mantenerse atentos a las posibles reacciones paradójicas. Parece que la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) está recomendando una mayor vigilancia. En enero de 2004, la FDA aprobó revisiones en el prospecto de indinavir (Crixivan), entre otras una advertencia que lee "se ha observado síndrome de restablecimiento inmunitario en pacientes tratados con una politerapia antirretroviral que contenga Crixivan... y que podría requerir evaluación y tratamiento adicionales". Desde entonces se han modificado los prospectos de otros fármacos antirretrovirales, como efavirenz (Sustiva) y Kaletra (lopinavir/ritonavir).


¿Existen Factores de Riesgo?

Aunque el SIRI parece más prevalente en sujetos que ya están inmunodeprimidos en el punto basal, es difícil identificar otros factores de riesgo comunes a las manifestaciones del SIRI (que abarcan una gama muy variada) y a menudo resulta complicado determinar estos factores incluso en grupos sencillos. En el grupo de Londres, con participantes de diversas procedencias étnicas, donde el 59% de los sujetos eran africanos de raza negra, el 10,5% caribeños de raza negra, el 29,5% blancos y el 49% eran mujeres, los síntomas más frecuentes del SIRI fueron un herpes genital más fuerte o recurrente y otras infecciones dermatológicas. Los autores del estudio no hallaron factores de predisposición bien definidos o independientes.

Un análisis retrospectivo multivariable de 115 sujetos en Houston con infección por Cryptococcus neoformans descubrió dos factores de riesgo del SIRI: el momento de inicio de la terapia antirretroviral (comienzo de la TARGA en un plazo máximo de 30 días desde el diagnóstico de C. neoformans) y una concentración más elevada de antígeno contra el C. neoformans en el líquido cefalorraquídeo, que sugieren una mayor intensidad de la infección inicial. Curiosamente, ni los datos poblacionales, ni la concentración basal de linfocitos CD4 (que fue muy baja entre todos los sujetos, aunque significativamente más alta en quienes tienen el SIRI), ni la clase de terapia antirretroviral, ni el tipo de antifúngicos utilizado se asociaron con la aparición del síndrome de restablecimiento inmunitario. (C. neoformans es el hongo que provoca meningitis criptocócica, una inflamación de las membranas que rodean el cerebro y la médula espinal, y otras formas de criptococosis).

El empleo de citocinas como IL-2 para tratar la infección por el VIH puede aumentar el riesgo del SIRI en algunos pacientes. Asimismo, las personas con ciertas mutaciones genéticas en sus citocinas naturales son más propensas a experimentar una reacción inflamatoria tras el inicio de la TARGA. Como señalaron Patricia Price y colegas del Royal Perth Hospital de Australia en la edición del 18 de octubre de 2002 de la revista AIDS, las mutaciones de las citocinas desempeñan una función en manifestaciones del SIRI relacionadas con infecciones micobacterianas y herpetovíricas. Por ejemplo, se halló una determinada mutación alfa en un factor de necrosis tumoral (FNT) en 13 de 25 sujetos (52%) con el SIRI por herpetovirus, pero no se halló en ninguno de los 11 pacientes con el SIRI por infección micobacteriana.


Tratamiento

En los casos en que puede diagnosticarse el SIRI pero no progresión de la enfermedad, se han usado distintos enfoques terapéuticos. Las reacciones inflamatorias pueden tratarse con agentes antimicrobianos dirigidos a la infección subyacente, o con un posible aumento en las dosis de los fármacos que se estén tomando. Los médicos también pueden tratar la inflamación con antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos. Puede que lo único necesario para superar el SIRI sea seguir tomando la TARGA. De hecho, el acuerdo común entre los profesionales de la salud es que no debe detenerse la terapia en casi ningún caso de inflamación paradójica.

Muchas de estas intervenciones se basan en informes publicados sobre casos y otros datos clínicos anecdóticos, ya que actualmente no existen pautas para tratar el SIRI. No obstante, los resultados son casi siempre invariablemente mejores en quienes padecen el SIRI que en los sujetos VIH positivos con progresión clínica de una enfermedad dada. Algunos resultados, tales como los del estudio francés sobre la sarcoidosis, son semejantes en los sujetos con el SIRI y en las personas VIH negativas que sufren una auténtica enfermedad.


Razones Para el Optimismo

Aunque las reacciones inflamatorias causadas por la TARGA pueden ser molestas y ocasionalmente intensas, el Dr. Bruce D. Walker, de la Harvard Medical School de Boston afirma que el síndrome debe darnos "motivos para un gran optimismo". Según el Dr. Walker, el fenómeno del SIRI demuestra que los sujetos VIH positivos pueden recuperar la inmunidad funcional y que posteriormente pueden dirigir respuestas inmunitarias específicas contra patógenos comunes. La esperanza es que los investigadores terminen encontrando un modo de reforzar el sistema inmunitario contra el propio VIH mediante linfocitos CD4 específicos para el VIH y así poder suprimir el virus de forma natural.

Nicholas Cheonis es jefe de redacción de BETA.


Glosario

antígeno:
agente o sustancia que estimula una respuesta inmunitaria, entre ellos los microorganismos como las bacterias o los virus.

clínico:
relativo al tratamiento de los pacientes; una observación clínica se basa en las condiciones observadas en los sujetos y sus síntomas, en contraste con los análisis de sangre u otros resultados de laboratorio.

inmunológico:
relativo al sistema inmunitario y sus funciones. Compárese con virológico.

linfocito CD4 (linfocito ayudante, linfocito T4):
tipo de glóbulo blanco que lleva el receptor de superficie CD4 y ayuda a coordinar una serie de actividades del sistema inmunitario. El VIH deteriora la función inmunitaria atacando y destruyendo linfocitos CD4.

linfocito CD8 (linfocito T8):
tipo de glóbulo blanco que lleva el marcador de superficie CD8 y ayuda a regular o desempeñar las respuestas inmunitarias del cuerpo. Los dos subgrupos de linfocitos T que expresan el marcador CD8 son los linfocitos T supresores y los linfocitos T citotóxicos (linfocitos agresores o citolíticos).

líquido cefalorraquídeo (LCR):
fluido transparente y rico en nutrientes que circula alrededor y a través del cerebro y la médula espinal.

media (promedio):
medida estadística de la tendencia central, o promedio, de una serie de valores. Por ejemplo, en la serie "1, 1, 1, 2, 2, 10, 32", la media es 7 (determinada mediante la suma de todos los valores y la división por el número de valores). Compárese con mediana.

mediana:
el valor del medio en una distribución, el número dentro de una serie que va precedido y seguido de un número igual de valores. Por ejemplo, en la serie "1, 1, 1, 2, 2, 10, 32", la media es 2 (hay tres valores más bajos y tres valores más altos). Compárese con media.

punto basal:
valor inicial o conocido (p.ej., concentración de linfocitos CD4, carga viral) con el cual se comparan posteriormente otras determinaciones.

virológico:
relativo a los virus y a su actividad. Compárese con inmunológico.


Extracto Bibliográfico

Chaisson, R.E. Immune reconstitution syndrome. Johns Hopkins AIDS Service: Clinician Forum. October 14, 2001.

DeSimone, J.A. and others. Inflammatory reactions in HIV-1-infected persons after initiation of highly active antiretroviral therapy. Annals of Internal Medicine 133(6):447-454. September 19, 2000.

Foulon, G. and others. Sarcoidosis in HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases 38(3): 418-425. February 1, 2004.

John, M. and others. Hepatitis C virus-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease? AIDS 12(17): 2289-2293. December 3, 1998.

Karavellas, M.P. and others. Incidence of immune recovery vitritis in cytomegalovirus retinitis patients following institution of successful highly active antiretroviral therapy. Journal of Infectious Diseases 179(3): 697-700. March 1999.

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Saurborn, D. and Boiselle, P.M. Recognizing the radiologic signs of mycobacterial infections: pleural effusion may be the only sign in some patients. Journal of Respiratory Diseases 24(10): 454-461. October 2003.

Shelburne III, S. and others. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) among patients with Cryptococcus neoformans infection. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco. February 8-11, 2004. Abstract 770.

Thevarajan, I. and others. Epidemiology of immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) in an ethnically diverse HIV infected cohort. 9th European AIDS Conference. Warsaw. October 25-29, 2003. Abstract F4/4.

Walker, B.D. Immune reconstitution and immunotherapy in HIV infection. Medscape Clinical Update. June 12, 2003.

World Health Organization: Regional Office for South-East Asia, New Delhi. The Use of Antiretroviral Therapy: A Simplified Approach for Resource-Constrained Countries. July 2002.


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Este artículo era proporcionada por San Francisco AIDS Foundation. Es parte de la publicación BETA en Español.
 
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