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Terapia Combinada para la Infección por VIH
Por qué tomar más de un medicamento y cuáles medicamentos utilizar

Martin Markowitz, MD

Octubre de 1997

El Dr. Markowitz es investigador titular del Centro Aaron Diamond de Investigaciones sobre el VIH/SIDA y Profesor Asociado de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York en la ciudad de Nueva York.


Contenido:

Introducción
1. ¿Qué son la infección por VIH y el SIDA?
2. ¿Cuáles son los diferentes tipos de medicamentos que combaten el VIH y cómo funcionan?
3. ¿Por qué conviene utilizar la terapia combinada?
4. ¿Cuáles combinaciones de medicamentos funcionan bien conjuntamente?
5. ¿Qué otras clases de combinaciones está probando y considerando el gremio médico?
6. ¿Cuál debería ser su meta al utilizar la terapia combinada?
Lista de palabras relacionadas con la terapia combinada


Introducción

La terapia combinada es el uso de dos o más medicamentos al mismo tiempo para tratar la misma enfermedad. Los médicos y médicas han sabido durante un largo tiempo que la mejor -y a menudo la única- forma para controlar algunas enfermedades consiste en combinar varios medicamentos. Por ejemplo, la tuberculosis (TB) y algunas clases de cáncer son tratadas más efectivamente con una terapia combinada.

Cuando fueron desarrollados los medicamentos para tratar la infección por VIH -el virus causante del SIDA-, éstos estuvieron disponibles (uno a la vez), y la mayoría de médicos y médicas los administraba inicialmente en monoterapia para intentar disminuir la progresión de la infección por VIH y ayudar a prolongar la vida de las personas infectadas.

Conforme se aprobó el uso de más y más medicamentos contra el VIH, algunos médicos y médicas empezaron a administrarlos en forma combinada. Así, se planificaron estudios para determinar si dos medicamentos funcionaban mejor que uno, y luego si tres de éstos eran más efectivos que dos. Una y otra vez, estos estudios demostraron que lo que funciona para la tuberculosis y el cáncer, también resulta efectivo para la infección por VIH: tomar una combinación de medicamentos contra el virus es más eficaz que tomar solamente un medicamento.

Este folleto responde a algunas de las preguntas básicas acerca de la terapia combinada para la infección por VIH: ¿Por qué funciona mejor la terapia combinada que el uso de un solo medicamento? ¿Cuáles medicamentos contra el VIH están disponibles? ¿Cuáles funcionan mejor en forma combinada? Por supuesto, no tenemos una respuesta definitiva a la última pregunta, ya que muchas combinaciones de medicamentos no han sido comparadas en estudios minuciosamente planificados. Sin embargo, los estudios ya realizados han convencido a la mayor parte del gremio médico que la terapia combinada ofrece la mejor esperanza para reducir la infección por VIH.

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1. ¿Qué son la infección por VIH y el SIDA?

Al igual que otros virus, el VIH hace copias de sí mismo dentro de las células que infecta. A su vez, estas nuevas copias de VIH infectan a otras células. En las personas con infección por VIH, más de 10 mil millones de nuevas copias del virus pueden ser producidos cada día. Entonces, si no se impide que el virus produzca nuevas copias de sí mismo, es fácil que el VIH se disemine rápidamente en los miles de millones de células del cuerpo.

Uno de los blancos favoritos del VIH es una célula sanguínea (glóbulo blanco) llamada célula CD4. Estas células sanguíneas son importantes pues indican a otras células que combaten infecciones cuándo deben empezar a funcionar. La infección por VIH reduce el número de células CD4 (recuento de CD4) con el transcurso del tiempo. Cuando el número de células CD4 desciende a cierto nivel debido a la progresida de la infección por VIH, el sistema inmune del cuerpo se debilita. Como consecuencia, el cuerpo no puede combatir algunas infecciones ni ciertos tipos de cáncer. Cuando ocurren estas infecciones o cánceres, o cuando el recuento de células CD4 desciende a menos de 200, se dice que la persona con infección por VIH ha desarrollado el SIDA.

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2. ¿Cuáles son los diferentes tipos de medicamentos que combaten el VIH y cómo funcionan?

El VIH pertenece a un grupo de virus llamados retrovirus. Por esto, a cualquier medicamento utilizado para combatir el VIH se le conoce como antirretroviral. Sin embargo, es más sencillo llamarlos medicamentos contra el VIH. Actualmente, en los Estados Unidos los médicos y médicas pueden prescribir once medicamentos contra el VIH (ver Tabla). Algunos otros medicamentos aún están en el período de pruebas requerido en personas con infección por VIH antes de ser aprobados para su uso amplio.

Estos medicamentos contra el VIH pertenecen a tres grupos. Los primeros cinco fueron todos análogos de nucleósidos, a veces llamados análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa o simplemente nucleósidos. Desde entonces, dos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos (NNRTIs, por sus siglas en inglés) o, simplemente, no nucleósidos, han sido aprobados, al igual que cuatro inhibidores de proteasa. Investigadores y infestigadoras de todo el mundo están estudiando otras drogas de los tres grupos.

Medicamentos contra el VIH disponibles y algunas de sus diferencias (hasta agosto de 1997)
Nombres de medicamentos*Estudiados principalmente en combinación con:AdministraciónConsideraciones y comentarios especiales**Efectos secundarios
Análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa
Retrovir
(zidovudina [ZDV], AZT)
ddI, ddC, 3TC, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, nevirapinaDos o tres veces al díaLlega al VIH localizado en la médula espinal y el cerebro; a menudo se le combina con 3TC; probablemente no debería ser administrado con d4T; funciona mejor en células que están activamente produciendo nuevas copias del VIH.Anemia (recuento bajo de glóbulos rojos en la sangre), granulocitopenia (recuento bajo de glóbulos blancos en la sangre), debilidad muscular.
Videx
(didanosina, ddI)
AZT, d4T, indinavir, nevirapinaDos veces al día, 1 hora antes o 2 horas después de comerSu eficacia en combinación con AZT ha sido demostrada en estudios grandes; una pequeña investigación reciente muestra buenos resultados en combinación con d4T; probablemente se debería evitar combinarlo con ddC; es más activo en células infectadas que no se están replicando.Pancreatitis (inflamación del páncreas), neuropatía periférica (entumecimiento o dolor que empieza en los pies o las manos), diarrea.
Hivid
(zalcitabina, ddC)
AZT, saquinavirTres veces al día, 1 hora antes o 2 horas después de comerSu eficacia en combinación con AZT ha sido demostrada en estudios grandes; probablemente se debería evitar combinarlo con ddI; es más activo en células infectadas que no se están replicando.Neuropatía periférica (entumecimiento o dolor que empieza en los pies o las manos), pancreatitis (inflamación del páncreas).
Zerit
(estavudina, d4T)
ddI, 3TC, nelfinavirDos veces al díaLlega al VIH localizado en la médula espinal y el cerebro; estudios recientes han demostrado su eficacia en combinación con ddI o 3TC; probablemente no debería ser combinado con AZT; funciona mejor en células que están produciendo VIH activamente.Neuropatía periférica (entumecimiento o dolor que empieza en los pies olas manos).
Epivir
(lamivudina, 3TC)
AZT; d4T; la combinación AZT + 3TC ha sido ampliamente estudiada con todos los inhibidores de proteasaDos veces al díaSu combinación con AZT ha sido ampliamente estudiada y es favorecida por el gremio médico; estudios recientes han demostrado su eficacia en combinación con d4T; es más activo en células infectadas que no se están replicando.En personas adultas, los efectos secundarios son generalmente leves: dolor de cabeza, náusea, fatiga; niños y niñas que han tenido pancreatitis (inflamación del páncreas) deberían usar AZT + 3TC solamente si no pueden tomar otros medicamentos contra el VIH.
Inhibidores de proteasa
Invirase
(saquinavir)
AZT, ddC, AZT + ddC; ritonavir***Tres veces al díaEn su forma actual, el saquinavir parece ser el inhibidor de proteasa más débil, pero su actividad aumenta en forma significativa cuando se le combina con ritonavir; puede ser tomado dos veces al día con ritonavir, pero aún se ignora cuál es la mejor dosis para la combinación. Una nueva versión del saquinavir que está siendo estudiada parece ser más potente que la primera. Efectos secundarios generalmente leves; náusea, diarrea.
Norvir
(ritonavir)
AZT + 3TC, AZT + ddC; saquinavir***Dos veces al día, de ser posible con los alimentosPrimer inhibidor de proteasa que ha demostrado que prolonga la sobrevida de personas con infección avanzada; está siendo estudiado con AZT + 3TC en personas poco tiempo después de adquirir la infección por VIH.Náusea, entumecimiento alrededor de la boca; la diarrea es común, en particular en las primeras semanas de la terapia; se recomienda a médicos y médicas que inicialmente administren 300 mg dos veces al día, hasta llegar a una dosis plena de 600 mg dos veces al día, en el término de 2 semanas.
Crixivan
(indinavir)
AZT, AZT + 3TC, AZT + ddITres veces al día, 1 hora antes o 2 horas después de comer, o con una comida liviana y baja en caloríasUn estudio de su combinación con AZT + 3TC ha demostrado un control prolongado del VIH en la mayoría de las personas; está siendo estudiado en combinación con AZT + 3TC en personas poco tiempo después de adquirir la infección por VIH.Cálculos renales dolorosos (beber mucha agua, especialmente durante el verano, reduce la probabilidad de este efecto secundario).
Viracept
(nelfinavir)
d4T, AZT + 3TCTres veces al día con los alimentosSi se toma con ddI, debe tomarse má de 2 horas antes o 1 hora después del ddI.La diarrea producida usualmente desaparece por sí sola o puede ser controlada tomando Imodium.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos
Viramune
(nevirapina)
AZT, AZT + ddIUna vez al día durante las primeras 2 semanas, luego dos veces al día con o sin alimentosLlega al VIH localizado en la médula espinal y el cerebro; es más efectivo cuando se le combina con AZT + ddI en personas que nunca han tomado estos medicamentos; esta combinación triple está siendo estudiada en niños y niñas; reduce los niveles de los inhibidores de proteasa indinavir y saquinavir en la sangre.El erupción cutánea producida usualmente desaparece por sí sola; un salpullido severo debe ser reportado inmediatamente al médico o la médica.
Rescriptor (delavirdine)AZT, ddI, AZT + ddITres veces al díaAumenta los niveles de indinavir y saquinavir en la sangre.El erupción cutánea producida usualmente desaparece por sí sola; un salpullido severo debe ser reportado inmediatamente al médico o la médica.
*El primer nombre del medicamento en cada grupo, escrito con mayúscula, es el nombre comercial - el nombre oficial que un medicamento recibe al ser aprobado por la Dirección de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) o al estar próximo a ser aprobado. El segundo nombre en cada grupo, escrito sin mayúscula, es el nombre genérico - el que es usualmente utilizado durante los últimos estudios de un medicamento. Los nucleósidos generalmente son conocidos por abreviaturas de los nombres químicos de las drogas - AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC.
**Todos los medicamentos contra el VIH tienen interacciones con muchos de los otros medicamentos que las personas con infección por VIH o con SIDA pudieran estar tomando. Algunos de estos medicamentos no deben ser combinados con medicamentos contra el VIH. Usted debe solicitar a su médico o médica que revise esta lista de otros medicamentos. Debe asegurarse que el médico o la médica que está tratando su infección por VIH sepa todo acerca de los demás medicamentos que usted está tomando, inclusive aquellos que hayan sido prescritos por otros médicos o médicas y los medicamentos para los cuales usted no necesita prescripción.
***Saquinavir y ritonavir son los primeros inhibidores de proteasa que están siendo estudiados en una doble combinación de inhibidores de proteasa. Los resultados preliminares sugieren que la combinación es efectiva en personas con recuentos de células CD4 entre 100 y 500.


Tanto los nucleósidos como los no nucleósidos tienen el mismo objetivo. Ambos inhiben (disminuyen) la acción de la enzima del VIH llamada transcriptasa inversa. La transcriptasa inversa es importante pues cambia al VIH en una forma que le permite convertirse en parte de la célula infectada dentro del centro de mando, o núcleo, de la cÈlula (Figura 1). Si la transcriptasa inversa no hace su trabajo adecuadamente, el VIH no puede tomar control de la célula infectada desde dentro del núcleo y no puede empezar a producir copias de sí mismo.

Los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa se encuentran todos en un solo grupo pues las moléculas que los conforman están unidas en formas similares. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos son completamente diferentes de los nucleósidos en la forma en que sus moléculas están unidas. No es importante comprender estas diferencias en las uniones moleculares. Lo importante es que tanto los nucleósidos como los no nucleósidos inhiben la acción de la misma enzima del VIH, la transcriptasa inversa, aun cuando lo hagan de forma diferente.

Los inhibidores de proteasa son llamados así pues disminuyen la acción de otra enzima del VIH, la proteasa. La proteasa trabaja dentro de las células infectadas después que las proteínas producidas por el VIH salen del núcleo (Figura 1). Funciona como "tijeras químicas", cortando las largas cadenas de proteínas y enzimas del VIH y convirtiéndolas en piezas más pequeñas. El VIH necesita estas piezas más pequeñas para producir nuevas copias activas de sí mismo. Los inhibidores de proteasa inhiben la función de las "tijeras" de la proteasa. El resultado es que no se producen nuevas copias del VIH inmediatamente, por lo que no pueden pasar a infectar a otras células.

El punto importante es que los inhibidores de proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa (nucleósidos y no nucleósidos) trabajan en diferentes etapas del proceso de multiplicación del VIH adentro de las células.

Figura 1Figura 1. Los medicamentos nucleosídicos y no nucleosídicos interfieren en la acción de una enzima del VIH llamada transcriptasa inversa, casi inmediatamente después de que el VIH penetra en una célula (1). La transcriptasa inversa le es necesaria al VIH para transformar su material genético de tal forma que pueda penetrar en el núcleo de la célula (2), donde pasa a formar parte del material genético de ésta y ordena a la célula que produzca cadenas largas de proteínas. La enzima del VIH llamada proteasa tiene funciones de "tijeras" químicas que cortan estas cadenas largas, convirtiéndolas en cadenas cortas (3). Las cadenas cortas de proteína son necesarias para formar nuevas copias activas del VIH. Los inhibidores de proteasa obstruyen la acción de las "tijeras" (4) e impiden que la proteasa corte las cadenas largas de proteínas. Como resultado, las nuevas copias del VIH estarán vacías (5) y no podrán infectar a otras células. (Ilustraciones por Neil O. Hardy)

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3. ¿Por qué conviene utilizar la terapia combinada?

Conviene utilizar la terapia combinada por muchas razones. He aquí las más importantes:

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4. ¿Cuáles combinaciones de medicamentos funcionan bien conjuntamente?

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5. ¿Qué otras clases de combinaciones está probando y considerando el gremio médico?

Investigadores e investigadoras ya están probando una combinación doble de inhibidores de proteasa: ritonavir + saquinavir. Hasta el momento, los resultados muestran que estos dos medicamentos combinados atacan fuertemente al VIH. Se están estudiando cuatro diferentes combinaciones de dosis, pero aún se desconoce el régimen de dosificación más seguro y efectivo. Sin embargo, se sabe que el saquinavir puede ser tomado dos veces al día con ritonavir en lugar de tres veces al día -el régimen utilizado cuando el saquinavir se administra en combinación con nucleósidos. La nueva versión de saquinavir está siendo estudiada con el inhibidor de proteasa nelfinavir.

Asimismo, se está estudiando la combinación de ddI e hidroxiurea, una droga contra el cáncer. Algunos resultados preliminares muestran que esta combinación reduce el nivel del virus en la sangre más eficazmente que el ddI por sí solo. Estudios más recientes sobre ddI + d4T + hidroxiurea muestran reducciones en los niveles del virus pero muy poco efecto en el recuento de células CD4. La hidroxiurea debe ser utilizada con cautela pues rápidamente puede reducir los niveles de glóbulos blancos (donde están incluidas las células CD4) y de las plaquetas, estructuras parecidas a cÈlulas que ayudan a la coagulación de la sangre.

Las enzimas transcriptasa inversa y proteasa del VIH no son los únicos blancos virales a los cuales debe dirigirse la terapia. Los científicos y científicas están empezando a considerar otros pasos en el proceso de multiplicación del VIH, a fin de determinar si existen aún más formas de controlar la infección por VIH. Algunos medicamentos que atacan a estos otros blancos están en la fase de experimentación preliminar.

Finalmente, un tipo de tratamiento totalmente diferente podría lograr que los medicamentos contra el VIH resultaran aún más efectivos. Se le llama inmunoterapia o terapia que estimula al sistema inmune, y consiste en aprovechar las proteínas del cuerpo que aceleran o disminuyen la actividad de las células CD4 y otras células importantes del sistema inmune. El resultado podría ser lograr exponer al VIH que se "oculta" dentro de las células infectadas que no se están replicando, donde los medicamentos contra el virus no pueden llegar a éste. Otras metas serían reducir la producción de proteínas que aceleran el proceso de replicación del VIH y ayudar al sistema inmune a combatir los efectos nocivos del virus. Una inmunoterapia que utiliza la proteína interleucina 2 (o IL-2) ya está siendo estudiada en combinación con medicamentos contra el VIH. Muchos médicos y médicas esperan aprender a utilizar la inmunoterapia como un arma adicional para detener la infección por VIH.

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6. ¿Cuál debería ser su meta al utilizar la terapia combinada?

El objetivo de cualquier terapia deberí ser lograr, tan completamente como sea posible, el control de la enfermedad que está siendo tratada. Dado que los nucleósidos, los no nucleósidos y los inhibidores de proteasa son medicamentos antivirales, la forma más inmediata para determinar si están controlando efectivamente la infección por VIH consiste en medir la cantidad del virus en la sangre. Esto es similar a medir la presión sanguÌnea a fin de comprobar el efecto de medicamentos que se utilizan para reducir la presión en una persona que padece de presión alta.

Su médico o médica puede utilizar pruebas que miden la cantidad de virus en la sangre -llamadas pruebas de carga viral- en combinación con recuentos de células CD4, para determinar si una combinación de medicamentos está funcionando en usted y por cuánto tiempo resulta eficaz el tratamiento. La mejor manera de utilizar estas pruebas es que su médico o médica mida su carga viral y su recuento de células CD4 antes de que usted inicie o cambie una terapia, y luego lo haga de nuevo cada 3 ó 4 meses, o quizás más frecuentemente, dependiendo de su estado. En algunas personas, muchas terapias combinadas eliminan tanto virus en su sangre que el VIH ya no puede ser detectado por las muy sensibles pruebas de carga viral. En otras personas, el virus continúa siendo detectado en la sangre aun después que han tomado estas combinaciones de medicamentos.

El tiempo requerido para lograr que el virus llegue a ser "indetectable" varía entre una persona y otra. Mucho depende de por dónde se empiece: a veces, una carga viral elevada al inicio de la terapia significa que se requerirá de más tiempo para que el virus llegue a ser indetectable en la sangre. Además, una vez que su carga viral ha disminuido, ocasionalmente podría usted presentar una carga viral más elevada. Si esto ocurre, es importante que no se alarme ni decida cambiar inmediatamente su combinación de medicamentos. Debe hablar con su médico o médica acerca de la mejor manera de manejar el cambio en la carga viral. Su médico o médica podría prescribir otra prueba de carga viral inmediatamente para determinar si fue correcta la primera prueba que mostró el aumento.

Idealmente, una combinación potente de medicamentos contra el VIH debería lograr que el virus llegue a ser indetectable y permanezca así. Para algunas personas, sin embargo, esto podría no siempre ocurrir -y les puede ir bien aun cuando no lleguen a tener una carga de virus indetectable. Pero esta es, en todo caso, la meta a la que usted y su médico o médica deberían aspirar.

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©1997, International Association of Physicians in AIDS Care

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